Étude de phase II sur l'olaparib, un inhibiteur de la PARP, et l'ascorbate IV dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Avoir un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (cancer de la prostate progressant par PSA (augmentation de 25 % sur un traitement antérieur) ou imagerie malgré des niveaux castrés de testostérone [<50 ng/dL] en utilisant les mesures standard de progression définies par le groupe de travail sur le cancer de la prostate33)
• Avoir un PSA minimum de 1 ng/mL
• Avoir un diagnostic pathologique de cancer de la prostate
• Les patients doivent continuer à recevoir une ablation hormonale continue avec castration chirurgicale ou médicale avec une testostérone de base < 50 ng/dL
• Les patients peuvent recevoir des agents ciblant les os
• Peut avoir reçu plusieurs lignes de traitement, y compris le radium 223, le sipuleucel T et jusqu'à 2 lignes de chimiothérapie (l'une des 2 lignes peut être pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible ou les deux peuvent être pour la résistance à la castration).
• Âge >= 18
• Avoir un statut de performance ECOG 0-1 (Annexe A)
• Être capable de prendre des médicaments par voie orale et disposé à envisager un port pour faciliter l'administration de l'ascorbate
• Doit avoir progressé sur une ligne de traitement systémique (peut inclure un agoniste/antagoniste de la LHRH ou une orchidectomie et une ligne de traitement supplémentaire (abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, docétaxel, etc.))

• Avoir une fonction normale des organes et de la moelle mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles > 1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm³
  • Hémoglobine ≥ 9g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN en cas de métastases hépatiques connues à condition que la bilirubine soit normale
  • Créatinine ≤ 1,6 x LSN (pour les patients avec ≥ 1,6 x LSN, la clairance de la créatinine calculée ou mesurée doit être ≥ 60 mL/minute (Cockcroft-Gault)

• Les hommes en âge de procréer et ceux qui sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire post-vasectomie) doit accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace qui a un taux d'échec attendu < 1 % pendant et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Les partenaires féminines doivent également utiliser une forme de contraception très efficace ([voir l'annexe C pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer.

  • Si des préservatifs sont utilisés comme contraceptif barrière, un agent spermicide doit être ajouté pour s'assurer qu'une grossesse ne se produise pas.
• Avoir la capacité de comprendre et avoir donné son consentement éclairé écrit avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le sujet peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Avoir une mutation de réparation de l'ADN connue (liste minimale de gènes qui doivent être négatifs pour l'inclusion : ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). De plus, les patients qui n'ont pas terminé les tests germinaux et somatiques pour exclure une telle mutation ne sont pas éligibles tant qu'ils n'ont pas terminé les tests. Si le séquençage de l'ADNc tissulaire ou liquide n'a pas été effectué auparavant, le test utilisant le test de biopsie liquide Foundation One ou un test équivalent approuvé par la FDA est acceptable comme norme de soins.

  • Variante de mutation de réparation de l'ADN de signification inconnue (VUS) autorisée
• Avoir eu des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
• Aucun olaparib, rucaparib ou autre inhibiteur PARP antérieur
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines suivant l'administration de l'agent expérimental
• Avoir reçu une radiothérapie palliative ou un autre traitement biologique contre le cancer dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (2 semaines de lavage requises)
• Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude
• Avoir reçu d'autres médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Devrait nécessiter une chimiothérapie ou une radiothérapie pour soulager la douleur au cours des 12 prochaines semaines.
• Avoir utilisé ou planifier l'utilisation concomitante des médicaments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription : inhibiteurs de la 5-alpha réductase, sauf si le sujet a pris une dose stable de médicament pendant les 6 mois précédents
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines. Voir le lien suivant pour une liste complète des inhibiteurs connus du CYP3A : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents. Voir le lien suivant pour une liste complète des inhibiteurs connus du CYP3A : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Avoir une maladie cardiovasculaire modérée ou sévère :

  • A la présence d'une maladie cardiaque, y compris un infarctus du myocarde dans les six mois précédant l'entrée à l'étude, une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive de classe III / IV de la New York Heart Association ou une hypertension non contrôlée.
  • ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (p. ex., ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTc> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital .
• Avoir une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Autre tumeur maligne à moins d'être traitée de manière curative sans signe de maladie pendant plus de 5 ans, sauf cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate
• Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C)
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.