Phase-II-Studie mit PARP-Inhibitor Olaparib und IV-Ascorbat bei kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• einen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs haben (Prostatakrebs, der durch PSA fortschreitet (Anstieg um 25 % bei vorheriger Therapie) oder bildgebende Verfahren trotz kastrierter Testosteronspiegel [<50 ng/dl] unter Verwendung von Standardmessungen der Progression, die von der Prostate Cancer Working Group33 definiert wurden)
• Haben Sie einen Mindest-PSA-Wert von 1 ng/ml
• Haben Sie eine pathologische Diagnose von Prostatakarzinom
• Patienten sollten weiterhin eine kontinuierliche Hormonablation mit chirurgischer oder medizinischer Kastration mit Testosteron-Ausgangswert < 50 ng/dl erhalten
• Die Patienten erhalten möglicherweise knochenspezifische Wirkstoffe
• Kann mehrere Therapielinien erhalten haben, einschließlich Radium 223, Sipuleucel T und bis zu 2 Chemotherapielinien (eine von 2 Linien kann für hormonsensitiven metastasierten Prostatakrebs sein oder beide können für kastrationsresistent sein).
• Alter >= 18
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 haben (Anhang A)
• In der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, einen Port in Betracht zu ziehen, um die Verabreichung von Ascorbat zu erleichtern
• Muss bei einer systemischen Behandlungslinie fortgeschritten sein (kann LHRH-Agonisten/Antagonisten oder Orchiektomie und eine zusätzliche Therapielinie (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid, Docetaxel usw.) umfassen)

• Lassen Sie innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert messen:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen, sofern das Bilirubin normal ist
  • Kreatinin ≤ 1,6 x ULN (bei Patienten mit ≥ 1,6 x ULN muss die berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/Minute betragen (Cockcroft-Gault)

• Männer im gebärfähigen Alter und solche, die chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. nach Vasektomie) müssen zustimmen, eine wirksame Barriere-Kontrazeption mit einer erwarteten Misserfolgsrate von <1 % während und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung zu praktizieren. Partnerinnen sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([siehe Anhang C für akzeptable Methoden]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind.

  • Wenn Kondome als Barriereverhütungsmittel verwendet werden, sollte ein spermizides Mittel hinzugefügt werden, um sicherzustellen, dass keine Schwangerschaft eintritt
• Die Fähigkeit haben, alle studienbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung sind, zu verstehen und eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilt zu haben, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

• Eine bekannte DNA-Reparaturmutation haben (Mindestliste von Genen, die für die Aufnahme mutationsnegativ sein müssen: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Darüber hinaus sind Patienten, die keine Keimbahn- und somatischen Tests zum Ausschluss einer solchen Mutation abgeschlossen haben, nicht zugelassen, bis sie die Tests abgeschlossen haben. Wenn zuvor keine Gewebe- oder Flüssig-ctDNA-Sequenzierung durchgeführt wurde, ist ein Test mit dem Foundation One-Flüssigbiopsietest oder einem gleichwertigen, von der FDA zugelassenen Test als Behandlungsstandard akzeptabel.

  • DNA-Reparatur-Mutationsvariante unbekannter Signifikanz (VUS) erlaubt
• Hatten bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
• Kein vorheriges Olaparib, Rucaparib oder anderer PARP-Hemmer
• Hatte eine größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Prüfpräparats
• Palliative Bestrahlung oder eine andere biologische Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben (2-wöchiges Auswaschen erforderlich)
• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten
• innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung andere Prüfpräparate erhalten haben.
• Wird voraussichtlich in den nächsten 12 Wochen eine Chemotherapie oder Bestrahlung zur Schmerzlinderung benötigen.
• Haben Sie in den letzten 6 Monaten vor der Registrierung die folgenden Medikamente verwendet oder planen Sie die gleichzeitige Anwendung: 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren, es sei denn, das Subjekt hat in den letzten 6 Monaten eine stabile Medikamentendosis eingenommen
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen. Eine vollständige Liste bekannter CYP3A-Inhibitoren finden Sie unter folgendem Link: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe. Eine vollständige Liste bekannter CYP3A-Hemmer finden Sie unter folgendem Link: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Haben Sie eine mittelschwere oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung:

  • Hat das Vorhandensein einer Herzerkrankung, einschließlich eines Myokardinfarkts innerhalb von sechs Monaten vor Studieneintritt, instabiler Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association oder unkontrollierter Hypertonie.
  • Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTc-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom .
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, sie werden kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 5 Jahre, außer angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs
• Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C)
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.