Vaiheen II tutkimus PARP-inhibiittorista Olaparibista ja IV-askorbaatista kastraatioresistentissä eturauhassyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• sinulla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (eturauhassyöpä etenee PSA:n vaikutuksesta (kasvu 25 % aikaisemmasta hoidosta) tai sinulla on kuvantaminen huolimatta kastroitujen testosteronitasoista [<50 ng/dl] käyttämällä eturauhassyöpätyöryhmän33 määrittelemiä etenemismittauksia.
• PSA:n vähimmäisarvo on 1 ng/ml
• Sinulla on patologinen eturauhassyövän diagnoosi
• Potilaiden tulee jatkaa jatkuvaa hormonaalista ablaatiota kirurgisella tai lääketieteellisellä kastraatiolla, kun testosteronin lähtötaso on < 50 ng/dl
• Potilaat saattavat saada luuhun kohdistettavia aineita
• On saattanut saada useita hoitolinjoja, mukaan lukien radium 223, sipuleucel T ja enintään 2 riviä kemoterapiaa (yksi kahdesta rivistä voi olla hormoniherkkää metastaattista eturauhassyöpää tai molemmat voivat olla kastraatioresistenttejä).
• Ikä >= 18
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0-1 (Liite A)
• Pystyy ottamaan oraalisia lääkkeitä ja olemaan valmis harkitsemaan porttia askorbaatin antamisen helpottamiseksi
• On täytynyt edetä yhdellä systeemisellä hoitolinjalla (voi sisältää LHRH-agonisti/antagonisti tai orkiektomia ja yksi ylimääräinen hoitolinja (abirateroni, entsalutamidi, apalutamidi, darolutamidi, dosetakseli jne.))

• Normaali elinten ja ytimen toiminta on mitattu 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >1,5 x 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm³
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, jos tiedetään maksametastaaseja, jos bilirubiini on normaali
  • Kreatiniini ≤ 1,6 x ULN (potilailla, joilla on ≥ 1,6 x ULN, lasketun tai mitatun kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 60 ml/minuutti (Cockcroft-Gault)

• Lisääntymiskykyiset miehet ja kirurgisesti steriloidut (esim. post vasektomia) on suostuttava käyttämään tehokasta esteehkäisyä, jonka odotettu epäonnistumisaste on < 1 % tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Naispuolisten tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä ([ks. liite C hyväksyttävistä menetelmistä]), jos he ovat hedelmällisessä iässä.

  • Jos kondomia käytetään esteehkäisyvälineenä, on lisättävä siittiöitä tappavaa ainetta raskauden välttämiseksi.
• Pystyy ymmärtämään ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät kuulu normaaliin sairaanhoitoon, sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

• Sinulla on tunnettu DNA-korjausmutaatio (vähimmäisluettelo geeneistä, joiden on oltava mutaationegatiivisia sisällyttämiseksi: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Lisäksi potilaat, jotka eivät ole suorittaneet iturata- ja somaattista testausta tällaisen mutaation sulkemiseksi pois, eivät ole kelvollisia, ennen kuin he ovat suorittaneet testauksen. Jos kudosten tai nestemäisen ctDNA:n sekvensointia ei ole aiemmin tehty, testaus Foundation One -nestebiopsiatestillä tai vastaavalla FDA:n hyväksymällä testillä on hyväksyttävä hoidon vakiona.

  • Tuntemattoman merkityksen DNA-korjausmutaatiovariantti (VUS) sallittu
• Sinulla on ollut aktiivinen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
• Ei aikaisempaa olaparibia, rukaparibia tai muuta PARP-estäjää
• Sinulle on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimusaineen annostelusta
• olet saanut palliatiivista sädehoitoa tai muuta biologista syöpähoitoa 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (2 viikon huuhtelu vaaditaan)
• Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
• Olet saanut muita tutkimuslääkkeitä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Odotetaan vaativan kemoterapiaa tai sädehoitoa kivun lievitykseen seuraavan 12 viikon aikana.
• olet käyttänyt tai suunnittelet samanaikaista käyttöä seuraavien lääkkeiden aikana viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista: 5-alfa-reduktaasin estäjät, ellei koehenkilö ole käyttänyt vakaata lääkeannosta edellisten 6 kuukauden aikana
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa. Katso seuraavasta linkistä täydellinen luettelo tunnetuista CYP3A-estäjistä: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla. Katso seuraavasta linkistä täydellinen luettelo tunnetuista CYP3A-estäjistä: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Onko sinulla kohtalainen tai vaikea sydän- ja verisuonisairaus:

  • Hänellä on sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti kuuden kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpaine.
  • Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydänsairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTc-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä .
• sinulla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Muu pahanlaatuinen kasvain, ellei sitä hoideta parantavasti ilman taudin merkkejä yli 5 vuoteen, paitsi asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä
• Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) luokka 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
• Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä
• Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. Hepatiitti B tai C)
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle.