Studio di fase II sull'inibitore di PARP Olaparib e ascorbato IV nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Avere un cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (cancro alla prostata che progredisce in base al PSA (aumento del 25% rispetto alla terapia precedente) o all'imaging nonostante i livelli castrati di testosterone [<50 ng/dL] utilizzando misure standard di progressione definite dal Prostate Cancer Working Group33)
• Avere un PSA minimo di 1 ng/mL
• Avere una diagnosi patologica di carcinoma della prostata
• I pazienti devono continuare a ricevere ablazione ormonale continua con castrazione chirurgica o medica con testosterone al basale <50 ng/dL
• I pazienti possono ricevere agenti mirati alle ossa
• Potrebbe aver ricevuto più linee di terapia tra cui radio 223, sipuleucel T e fino a 2 linee di chemioterapia (una delle 2 linee può essere per carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni o entrambe possono essere resistenti alla castrazione).
• Età >= 18
• Avere un performance status ECOG 0-1 (Appendice A)
• Essere in grado di assumere farmaci per via orale e disposti a prendere in considerazione un porto per facilitare la somministrazione di ascorbato
• Deve essere progredito su una linea di trattamento sistemico (può includere agonista/antagonista LHRH o orchiectomia e una linea aggiuntiva di terapia (abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, docetaxel, ecc.))

• Avere la normale funzionalità degli organi e del midollo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili >1,5 x 109/L
  • Piastrine ≥ 100.000/mm³
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN se con metastasi epatiche note, a condizione che la bilirubina sia normale
  • Creatinina ≤ 1,6 x ULN (per i pazienti con ≥1,6 x ULN, la clearance della creatinina calcolata o misurata deve essere ≥ 60 ml/minuto (Cockcroft-Gault)

• Gli uomini con potenziale riproduttivo e coloro che sono stati sterilizzati chirurgicamente (es. post-vasectomia) devono accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace che abbia un tasso di fallimento atteso <1% durante e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Anche le partner di sesso femminile dovrebbero usare una forma di contraccezione altamente efficace ([vedere l'Appendice C per i metodi accettabili]) se sono in età fertile.

  • Se i preservativi sono usati come contraccettivi di barriera, deve essere aggiunto un agente spermicida per garantire che non si verifichi una gravidanza
• Avere la capacità di comprendere e aver fornito il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

• Avere una mutazione di riparazione del DNA nota (elenco minimo di geni che devono essere negativi alla mutazione per l'inclusione: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Inoltre, i pazienti che non hanno completato i test germinali e somatici per escludere tale mutazione non sono idonei fino a quando non hanno completato il test. Se il sequenziamento del ctDNA tissutale o liquido non è stato precedentemente eseguito, il test utilizzando il test di biopsia liquida Foundation One o un test equivalente approvato dalla FDA è accettabile come standard di cura.

  • Variante di mutazione di riparazione del DNA di significato sconosciuto (VUS) consentita
• Hanno avuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Nessun precedente olaparib, rucaparib o altro inibitore di PARP
• - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane dalla somministrazione dell'agente sperimentale
• - Hai ricevuto radiazioni palliative o un'altra terapia antitumorale biologica entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (sono necessarie 2 settimane di lavaggio)
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti il ​​trattamento in studio
• Avere ricevuto altri farmaci sperimentali entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Si prevede che richieda chemioterapia o radiazioni per la palliazione del dolore nelle prossime 12 settimane.
• Aver utilizzato o pianificato l'uso concomitante dei seguenti farmaci negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento: inibitori della 5-alfa reduttasi a meno che il soggetto non abbia assunto una dose stabile di farmaci nei 6 mesi precedenti
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane. Vedere il seguente collegamento per un elenco completo degli inibitori noti del CYP3A: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti. Vedere il seguente collegamento per un elenco completo degli inibitori noti del CYP3A: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Soffrono di malattie cardiovascolari moderate o gravi:

  • - Ha la presenza di malattie cardiache, incluso un infarto del miocardio entro sei mesi prima dell'ingresso nello studio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe III / IV della New York Heart Association o ipertensione incontrollata.
  • ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTc >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
• Avere malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Altri tumori maligni a meno che non siano trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per > 5 anni eccetto cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato
• Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C)
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.