Estudo de Fase II do Inibidor de PARP Olaparibe e Ascorbato IV em Câncer de Próstata Resistente à Castração

Critério de inclusão:

• Tem câncer de próstata metastático resistente à castração (câncer de próstata progredindo por PSA (aumento de 25% na terapia anterior) ou imagem apesar dos níveis castrados de testosterona [<50 ng/dL] usando medidas padrão de progressão definidas pelo Prostate Cancer Working Group33)
• Ter um PSA mínimo de 1 ng/mL
• Ter um diagnóstico patológico de carcinoma da próstata
• Os pacientes devem continuar recebendo ablação hormonal contínua com castração cirúrgica ou clínica com testosterona basal <50ng/dL
• Os pacientes podem estar recebendo agentes direcionados ao osso
• Pode ter recebido várias linhas de terapia, incluindo rádio 223, sipuleucel T e até 2 linhas de quimioterapia (uma das 2 linhas pode ser para câncer de próstata metastático sensível a hormônios ou ambas podem ser resistentes à castração).
• Idade >= 18
• Ter status de desempenho ECOG 0-1 (Apêndice A)
• Ser capaz de tomar medicação oral e estar disposto a considerar uma porta para facilitar a administração de ascorbato
• Deve ter progredido em uma linha sistêmica de tratamento (pode incluir agonista/antagonista de LHRH ou orquiectomia e uma linha adicional de terapia (abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, docetaxel, etc.))

• Ter função normal de órgão e medula medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
  • Hemoglobina ≥ 9g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤5x LSN se com metástases hepáticas conhecidas desde que a bilirrubina seja normal
  • Creatinina ≤ 1,6 x LSN (para pacientes com ≥1,6 x LSN, o clearance de creatinina calculado ou medido deve ser ≥ 60 mL/minuto (Cockcroft-Gault)

• Homens com potencial reprodutivo e aqueles que são esterilizados cirurgicamente (i.e. pós-vasectomia) deve concordar em praticar contracepção de barreira eficaz que tenha uma taxa de falha esperada de <1% durante e por 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. As parceiras também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção ([consulte o Apêndice C para métodos aceitáveis]) se tiverem potencial para engravidar.

  • Se preservativos forem usados ​​como contraceptivos de barreira, um agente espermicida deve ser adicionado para garantir que a gravidez não ocorra
• Ter a capacidade de entender e ter dado consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

• Ter uma mutação de reparo de DNA conhecida (lista mínima de genes que devem ser negativos para mutação para inclusão: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Além disso, os pacientes que não concluíram o teste somático e germinativo para descartar tal mutação são inelegíveis até que tenham concluído o teste. Se o sequenciamento de tecido ou ctDNA líquido não foi feito anteriormente, o teste usando o teste de biópsia líquida Foundation One ou um teste equivalente aprovado pela FDA é aceitável como padrão de atendimento.

  • Variante de mutação de reparo de DNA de significado desconhecido (VUS) permitida
• Tiveram metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Sem olaparibe, rucaparibe ou outro inibidor de PARP prévio
• Tiveram cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a administração do agente experimental
• Tiveram radiação paliativa ou outra terapia biológica de câncer dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (2 semanas de lavagem necessária)
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• Ter recebido outros medicamentos experimentais dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Espera-se que necessite de quimioterapia ou radioterapia para alívio da dor nas próximas 12 semanas.
• Ter usado ou planejar o uso concomitante dos seguintes medicamentos nos últimos 6 meses antes da inscrição: inibidores da 5-alfa redutase, a menos que o indivíduo tenha tomado uma dose estável de medicamento nos últimos 6 meses
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas. Consulte o link a seguir para obter uma lista completa dos inibidores CYP3A conhecidos: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes. Consulte o link a seguir para obter uma lista completa dos inibidores CYP3A conhecidos: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Tem doença cardiovascular moderada ou grave:

  • Tem a presença de doença cardíaca, incluindo um infarto do miocárdio dentro de seis meses antes da entrada no estudo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association ou hipertensão não controlada.
  • ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTc > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito .
• Ter doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Outra malignidade, a menos que tratada curativamente, sem evidência de doença por > 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado adequadamente
• Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C)
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.