Studie fáze II inhibitoru PARP olaparibu a askorbátu IV u kastračně odolného karcinomu prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Mít metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (rakovina prostaty progredující PSA (zvýšení o 25 % při předchozí léčbě) nebo zobrazovací vyšetření navzdory kastračním hladinám testosteronu [<50 ng/dl] pomocí standardních měřítek progrese definovaných pracovní skupinou pro rakovinu prostaty33)
• Mějte minimální PSA 1 ng/ml
• Mít patologickou diagnózu karcinomu prostaty
• Pacienti by měli pokračovat v kontinuální hormonální ablaci s chirurgickou nebo lékařskou kastrací s výchozí hladinou testosteronu < 50 ng/dl
• Pacienti mohou dostávat látky cílené na kosti
• Mohou dostávat více linií terapie včetně radia 223, sipuleucelu T a až 2 linií chemoterapie (jedna ze 2 linií může být pro hormonálně senzitivní metastatický karcinom prostaty nebo obě mohou být pro rezistentní ke kastraci).
• Věk >= 18
• Mít stav výkonu ECOG 0-1 (příloha A)
• Být schopen užívat perorální léky a být ochotný zvážit port pro snadné podávání askorbátu
• Musí progredovat na jedné systémové linii léčby (může zahrnovat agonistu/antagonistu LHRH nebo orchiektomii a jednu další linii terapie (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, docetaxel atd.))

• Nechte si změřit normální funkci orgánů a kostní dřeně během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů >1,5 x 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm³
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy za předpokladu, že bilirubin je normální
  • Kreatinin ≤ 1,6 x ULN (u pacientů s ≥ 1,6 x ULN musí být vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault)

• Muži s reprodukčním potenciálem a ti, kteří jsou chirurgicky sterilizováni (tj. po vazektomii) musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce, která má očekávanou míru selhání < 1 % během a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby. Partnerky by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha C]), pokud jsou ve fertilním věku.

  • Pokud se jako bariérová antikoncepce používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo, aby se zajistilo, že nenastane otěhotnění
• Mít schopnost porozumět a dát písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Mít známou opravnou mutaci DNA (minimální seznam genů, které musí být pro zařazení na mutaci negativní: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Navíc pacienti, kteří nedokončili zárodečné a somatické testování k vyloučení takové mutace, nejsou způsobilí, dokud testování nedokončí. Pokud nebylo dříve provedeno sekvenování tkáňové nebo tekuté ctDNA, je jako standardní péče přijatelné testování pomocí testu tekuté biopsie Foundation One nebo ekvivalentního testu schváleného FDA.

  • Povolena varianta opravné mutace DNA neznámého významu (VUS).
• Měli známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Žádný předchozí olaparib, rucaparib nebo jiný inhibitor PARP
• Prodělali velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od podání zkoumané látky
• Absolvoval(a) paliativní ozařování nebo jinou biologickou léčbu rakoviny během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku (vyžadováno 2 týdny vyplachování)
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů před léčbou ve studii
• Do 14 dnů před registrací jste dostali další zkoumané léky.
• Očekává se, že v příštích 12 týdnech bude vyžadovat chemoterapii nebo ozařování pro zmírnění bolesti.
• Užívali jste nebo plánovali současné užívání následujících léků v posledních 6 měsících před zařazením do studie: inhibitory 5-alfa reduktázy, pokud subjekt neužíval stabilní dávku léků po dobu předchozích 6 měsíců
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny. Úplný seznam známých inhibitorů CYP3A naleznete na následujícím odkazu: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-indducers
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky. Úplný seznam známých inhibitorů CYP3A naleznete na následujícím odkazu: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inductors

• Máte středně těžké nebo těžké kardiovaskulární onemocnění:

  • Má přítomnost srdečního onemocnění, včetně infarktu myokardu během šesti měsíců před vstupem do studie, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association nebo nekontrolovanou hypertenzi.
  • Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTc > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
• Mít nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Jiná malignita, pokud není kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu > 5 let, kromě adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže
• Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.