Estudio de fase II del inhibidor de PARP olaparib y ascorbato IV en cáncer de próstata resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Tiene cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (cáncer de próstata que progresa según el PSA (aumento del 25 % con el tratamiento previo) o estudios de imagen a pesar de los niveles de castración de testosterona [<50 ng/dL] utilizando medidas estándar de progresión definidas por el Grupo de trabajo sobre el cáncer de próstata33)
• Tener un PSA mínimo de 1 ng/mL
• Tener un diagnóstico patológico de carcinoma de próstata.
• Los pacientes deben continuar recibiendo ablación hormonal continua con castración quirúrgica o médica con testosterona inicial <50 ng/dL
• Los pacientes pueden estar recibiendo agentes dirigidos al hueso
• Puede haber recibido varias líneas de terapia, incluido radio 223, sipuleucel T y hasta 2 líneas de quimioterapia (una de las 2 líneas puede ser para el cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas o ambas pueden ser resistentes a la castración).
• Edad >= 18
• Tener estado funcional ECOG 0-1 (Apéndice A)
• Ser capaz de tomar medicamentos orales y estar dispuesto a considerar un puerto para facilitar la administración de ascorbato.
• Debe haber progresado en una línea de tratamiento sistémico (puede incluir agonista/antagonista de LHRH u orquiectomía y una línea de terapia adicional (abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, docetaxel, etc.))

• Tener una función normal de los órganos y la médula medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 x 109/L
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN
  • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5x ULN si hay metástasis hepáticas conocidas, siempre que la bilirrubina sea normal)
  • Creatinina ≤ 1,6 x ULN (para pacientes con ≥1,6 x ULN, el aclaramiento de creatinina calculado o medido debe ser ≥ 60 ml/minuto (Cockcroft-Gault)

• Hombres con potencial reproductivo y esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía) debe aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz que tenga una tasa de fracaso esperada de <1 % durante y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Las parejas femeninas también deben usar una forma de anticoncepción altamente efectiva ([consulte el Apéndice C para conocer los métodos aceptables]) si están en edad fértil.

  • Si se utilizan preservativos como anticonceptivo de barrera, se debe añadir un agente espermicida para garantizar que no se produzca un embarazo.
• Tener la capacidad de comprender y haber dado su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Tener una mutación de reparación de ADN conocida (lista mínima de genes que deben ser mutados negativos para su inclusión: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Además, los pacientes que no hayan completado las pruebas somáticas y de línea germinal para descartar dicha mutación no son elegibles hasta que hayan completado las pruebas. Si no se realizó previamente la secuenciación de tejido o líquido ctDNA, la prueba de biopsia líquida Foundation One o una prueba equivalente aprobada por la FDA es aceptable como estándar de atención.

  • Variante de mutación de reparación de ADN de significado desconocido (VUS) permitida
• Haber tenido metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Sin olaparib, rucaparib u otro inhibidor de PARP previo
• Haber tenido una cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la dosificación del agente en investigación.
• Haber recibido radiación paliativa u otra terapia biológica contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (se requiere un lavado de 2 semanas)
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• Haber recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• Se espera que requiera quimioterapia o radiación para paliar el dolor en las próximas 12 semanas.
• Haber usado o planeado el uso concomitante de los siguientes medicamentos en los últimos 6 meses antes de la inscripción: inhibidores de la 5-alfa reductasa, a menos que el sujeto haya estado tomando una dosis estable de medicamentos durante los 6 meses anteriores
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas. Consulte el siguiente enlace para obtener una lista completa de inhibidores de CYP3A conocidos: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes. Consulte el siguiente enlace para obtener una lista completa de inhibidores de CYP3A conocidos: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Tiene una enfermedad cardiovascular moderada o grave:

  • Tiene la presencia de una enfermedad cardíaca, incluido un infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores al ingreso al estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association o hipertensión no controlada.
  • ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTc >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT largo congénito .
• Tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Otras neoplasias malignas a menos que se traten de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente
• Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escaneo o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.