Fase II-studie af PARP-hæmmer Olaparib og IV-ascorbat i kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Har metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (prostatacancer udvikler sig med PSA (stigning med 25 % på tidligere behandling) eller billeddannelse på trods af kastratniveauer af testosteron [<50 ng/dL] ved brug af standardmål for progression defineret af Prostate Cancer Working Group33)
• Har et minimum PSA på 1 ng/ml
• Har en patologisk diagnose af prostatakarcinom
• Patienter bør fortsætte med at modtage kontinuerlig hormonablation med kirurgisk eller medicinsk kastration med baseline testosteron <50ng/dL
• Patienter kan modtage knoglemålrettede midler
• Kan have modtaget flere behandlingslinjer inklusive radium 223, sipuleucel T og op til 2 linjer kemoterapi (en af ​​2 linjer kan være til hormonfølsom metastatisk prostatacancer, eller begge kan være til kastrationsresistente).
• Alder >= 18 år
• Har ECOG-ydeevnestatus 0-1 (bilag A)
• Være i stand til at tage oral medicin og villig til at overveje en port for at lette administrationen af ​​ascorbat
• Skal have udviklet sig på én systemisk behandlingslinje (kan omfatte LHRH-agonist/antagonist eller orkiektomi og én yderligere behandlingslinje (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, docetaxel osv.))

• Få målt normal organ- og marvfunktion inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal >1,5 x 109/L
  • Blodplader ≥ 100.000/mm³
  • Hæmoglobin ≥ 9g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5x ULN, hvis med kendte levermetastaser, forudsat at bilirubin er normalt
  • Kreatinin ≤ 1,6 x ULN (for patienter med ≥1,6 x ULN skal den beregnede eller målte kreatininclearance være ≥ 60 ml/minut (Cockcroft-Gault)

• Mænd med reproduktionspotentiale og dem, der er kirurgisk steriliserede (dvs. postvasektomi) skal acceptere at praktisere effektiv barriereprævention, der har en forventet fejlrate på <1 % under og i 6 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandling. Kvindelige partnere bør også bruge en yderst effektiv præventionsform ([se appendiks C for acceptable metoder]), hvis de er i den fødedygtige alder.

  • Hvis kondomer bruges som et barrierepræventionsmiddel, bør et sæddræbende middel tilsættes for at sikre, at graviditet ikke opstår
• Have evnen til at forstå og have givet skriftligt informeret samtykke før udførelse af undersøgelsesrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Har en kendt DNA-reparationsmutation (minimumsliste over gener, der skal være mutationsnegative for inklusion: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Derudover er patienter, der ikke har gennemført kimlinje- og somatisk test for at udelukke en sådan mutation, ikke kvalificerede, før de har afsluttet testning. Hvis vævs- eller flydende ctDNA-sekventering ikke tidligere er udført, er test ved hjælp af Foundation One flydende biopsitest eller en tilsvarende FDA-godkendt test acceptabel som standardbehandling.

  • DNA-reparationsmutationsvariant af ukendt betydning (VUS) tilladt
• Har haft kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Ingen tidligere olaparib, rucaparib eller anden PARP-hæmmer
• Har haft en større operation inden for 2 uger efter dosering af forsøgsmiddel
• Har haft palliativ stråling eller anden biologisk cancerbehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (2 ugers udvaskning påkrævet)
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger før studiebehandling
• Har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 14 dage før tilmelding.
• Forventes at kræve kemoterapi eller stråling for smertelindring i de næste 12 uger.
• Har brugt eller planlægger samtidig brug af følgende medicin inden for de seneste 6 måneder før indskrivning: 5-alfa-reduktasehæmmere, medmindre patienten har taget stabil dosis af medicin i de foregående 6 måneder
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger. Se følgende link for en komplet liste over kendte CYP3A-hæmmere: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler. Se følgende link for en komplet liste over kendte CYP3A-hæmmere: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Har moderat eller svær hjerte-kar-sygdom:

  • Har tilstedeværelsen af ​​hjertesygdom, inklusive et myokardieinfarkt inden for seks måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension.
  • Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTc-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
• Har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >5 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft
• Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, ekskl. alopeci
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C)
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.