Faza II badania inhibitora PARP olaparybu i askorbinianu IV w opornym na kastrację raku prostaty

Kryteria przyjęcia:

• Mają opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (rak gruczołu krokowego z progresją na podstawie PSA (wzrost o 25% w porównaniu z wcześniejszą terapią) lub badaniami obrazowymi pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu [<50 ng/dl] przy użyciu standardowych miar progresji określonych przez Grupę Roboczą ds. Raka Prostaty33)
• Miej PSA co najmniej 1 ng/ml
• Mieć patologiczną diagnozę raka prostaty
• Pacjenci powinni kontynuować ciągłą ablację hormonalną z chirurgiczną lub medyczną kastracją z wyjściowym poziomem testosteronu <50 ng/dl
• Pacjenci mogą otrzymywać środki ukierunkowane na kości
• Mógł otrzymać wiele linii terapii, w tym rad 223, sipuleucel T i do 2 linii chemioterapii (jedna z 2 linii może być przeznaczona dla wrażliwego na hormony raka prostaty z przerzutami lub obie mogą być odporne na kastrację).
• Wiek >= 18 lat
• Mieć status wydajności ECOG 0-1 (Załącznik A)
• Być w stanie przyjmować leki doustne i chcieć rozważyć port w celu ułatwienia podawania askorbinianu
• Musi wystąpić progresja na jednej ogólnoustrojowej linii leczenia (może obejmować agonistę/antagonistę LHRH lub orchiektomię i jedną dodatkową linię terapii (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, docetaksel itp.))

• Mieć mierzoną prawidłową czynność narządów i szpiku w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów >1,5 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (≤5 x GGN w przypadku znanych przerzutów do wątroby, pod warunkiem, że stężenie bilirubiny jest prawidłowe
  • Kreatynina ≤ 1,6 x GGN (u pacjentów z ≥1,6 x GGN obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault)

• Mężczyźni w wieku rozrodczym oraz poddani sterylizacji chirurgicznej (tj. po wazektomii) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej, której oczekiwany wskaźnik niepowodzeń wynosi <1% w trakcie i przez 6 miesięcy po przerwaniu leczenia badanego leku. Partnerki powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody znajdują się w Załączniku C]), jeśli są w wieku rozrodczym.

  • Jeśli prezerwatywy są stosowane jako mechaniczne środki antykoncepcyjne, należy dodać środek plemnikobójczy, aby zapobiec zajściu w ciążę
• Mieć zdolność zrozumienia i wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, które nie są częścią normalnej opieki medycznej, ze świadomością, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

• Mieć znaną mutację naprawczą DNA (minimalna lista genów, które muszą być negatywne pod względem mutacji, aby można było je włączyć: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Ponadto pacjenci, którzy nie ukończyli badań linii zarodkowej i somatycznych w celu wykluczenia takiej mutacji, nie kwalifikują się do czasu ukończenia badań. Jeśli sekwencjonowanie tkanki lub płynnego ctDNA nie zostało wcześniej wykonane, badanie przy użyciu płynnej biopsji Foundation One lub równoważnego testu zatwierdzonego przez FDA jest dopuszczalne jako standardowe postępowanie.

  • Dozwolony wariant mutacji naprawy DNA o nieznanym znaczeniu (VUS).
• Miał znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
• Brak wcześniejszego olaparybu, rukaparybu lub innego inhibitora PARP
• Przeszli poważną operację w ciągu 2 tygodni od podania leku badanego
• Przeszli radioterapię paliatywną lub inną biologiczną terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (wymagane 2 tygodnie wymywania)
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed badanym leczeniem
• Otrzymali inne badane leki w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Oczekuje się, że w ciągu najbliższych 12 tygodni będzie wymagać chemioterapii lub radioterapii w celu złagodzenia bólu.
• Stosowali lub planują jednoczesne stosowanie następujących leków w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem: inhibitory 5-alfa-reduktazy, chyba że pacjent przyjmował stabilną dawkę leku przez poprzednie 6 miesięcy
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie. Zobacz poniższy link, aby uzyskać pełną listę znanych inhibitorów CYP3A: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków. Zobacz poniższy link, aby uzyskać pełną listę znanych inhibitorów CYP3A: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Masz umiarkowaną lub ciężką chorobę sercowo-naczyniową:

  • Ma obecność choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association lub niekontrolowane nadciśnienie.
  • spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTc >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT .
• Mieć niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Inny nowotwór złośliwy, chyba że leczony wyleczalnie, bez objawów choroby przez ponad 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry
• Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C)
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.