Исследование фазы II ингибитора PARP олапариба и аскорбата IV при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Критерии включения:

• Имеют метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (рак предстательной железы прогрессирует на основании уровня ПСА (рост на 25 % при предшествующей терапии) или визуализации, несмотря на кастрационный уровень тестостерона [<50 нг/дл] ​​с использованием стандартных показателей прогрессирования, определенных Рабочей группой по раку предстательной железы33)
• Иметь минимальный уровень ПСА 1 нг/мл
• Наличие патологоанатомического диагноза рака предстательной железы
• Пациенты должны продолжать получать непрерывную гормональную абляцию с хирургической или медикаментозной кастрацией при исходном уровне тестостерона <50 нг/дл.
• Пациенты могут получать костно-таргетные препараты
• Может пройти несколько линий терапии, включая радий-223, сипулеуцел Т и до 2 линий химиотерапии (одна из 2 линий может быть для гормоночувствительного метастатического рака предстательной железы, или обе могут быть для резистентного к кастрации).
• Возраст >= 18
• Иметь статус производительности ECOG 0-1 (Приложение A)
• Быть в состоянии принимать пероральные препараты и быть готовыми рассмотреть вопрос о порте для облегчения введения аскорбата.
• Должен прогрессировать на одной системной линии лечения (может включать агонист/антагонист ЛГРГ или орхиэктомию и одну дополнительную линию терапии (абиратерон, энзалутамид, апалутамид, даролутамид, доцетаксел и т. д.))

• Измерить нормальную функцию органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов >1,5 x 109/л
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN, если с известными метастазами в печень при условии, что билирубин в норме)
  • Креатинин ≤ 1,6 x ВГН (для пациентов с ≥ 1,6 x ВГН расчетный или измеренный клиренс креатинина должен составлять ≥ 60 мл/мин (Cockcroft-Gault)

• Мужчины репродуктивного возраста и лица, прошедшие хирургическую стерилизацию (т. после вазэктомии) должны согласиться применять эффективную барьерную контрацепцию с ожидаемой частотой неудач <1% во время и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Партнеры-женщины также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([см. Приложение C для приемлемых методов]), если они способны к деторождению.

  • Если презервативы используются в качестве барьерного контрацептива, следует добавить спермицидный агент, чтобы предотвратить наступление беременности.
• Обладать способностью понимать и давать письменное информированное согласие перед выполнением любых связанных с исследованием процедур, не являющихся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.

Критерий исключения:

• Наличие известной мутации репарации ДНК (минимальный список генов, которые должны быть отрицательными по мутациям для включения: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Кроме того, пациенты, которые не завершили зародышевое и соматическое тестирование для исключения такой мутации, не имеют права на участие, пока они не завершат тестирование. Если секвенирование тканевой или жидкой цДНК ранее не проводилось, тестирование с использованием жидкой биопсии Foundation One или эквивалентного теста, одобренного FDA, приемлемо в качестве стандарта медицинской помощи.

  • Вариант мутации репарации ДНК неизвестной значимости (VUS) разрешен
• Были известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Ранее не применялся олапариб, рукапариб или другой ингибитор PARP.
• Перенесли серьезную операцию в течение 2 недель после введения дозы исследуемого агента.
• Получили паллиативное облучение или другую биологическую терапию рака в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (требуется 2-недельная промывка)
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель до исследуемого лечения.
• Получали другие исследуемые препараты в течение 14 дней до регистрации.
• Ожидается, что в ближайшие 12 недель потребуется химиотерапия или лучевая терапия для облегчения боли.
• Принимали или планировали сопутствующее использование следующих препаратов за последние 6 месяцев до регистрации: ингибиторы 5-альфа-редуктазы, если только субъект не принимал стабильную дозу лекарств в течение предшествующих 6 месяцев.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели. Полный список известных ингибиторов CYP3A см. по следующей ссылке: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов. Полный список известных ингибиторов CYP3A см. по следующей ссылке: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.

• Имеют умеренное или тяжелое сердечно-сосудистое заболевание:

  • Имеет сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или неконтролируемую гипертензию.
  • ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTc > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT .
• Имеют неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение более 5 лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи.
• Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, препятствующее получению информированного согласия
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С)
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.