Fas II-studie av PARP-hämmare Olaparib och IV askorbat vid kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Har metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (prostatacancer fortskrider med PSA (ökning med 25 % vid tidigare behandling) eller bildbehandling trots kastratnivåer av testosteron [<50 ng/dL] med standardmått på progression definierade av Prostate Cancer Working Group33)
• Ha en minsta PSA på 1 ng/ml
• Har en patologisk diagnos av prostatakarcinom
• Patienter bör fortsätta att få kontinuerlig hormonell ablation med kirurgisk eller medicinsk kastrering med testosteron <50ng/dL vid utgångsläget
• Patienter kan få beninriktade medel
• Kan ha fått flera behandlingslinjer inklusive radium 223, sipuleucel T och upp till 2 rader kemoterapi (en av två rader kan vara för hormonkänslig metastaserande prostatacancer eller båda kan vara för kastrationsresistenta).
• Ålder >= 18
• Har ECOG-prestandastatus 0-1 (Bilaga A)
• Kunna ta oral medicin och villig att överväga en port för enkel administrering av askorbat
• Måste ha utvecklats på en systemisk behandlingslinje (kan inkludera LHRH-agonist/antagonist eller orkiektomi och en ytterligare behandlingslinje (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, docetaxel, etc))

• Få normal organ- och märgfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal >1,5 x 109/L
  • Blodplättar ≥ 100 000/mm³
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤5x ULN om med kända levermetastaser förutsatt att bilirubin är normalt
  • Kreatinin ≤ 1,6 x ULN (för patienter med ≥1,6 x ULN måste beräknat eller uppmätt kreatininclearance vara ≥ 60 ml/minut (Cockcroft-Gault)

• Män med reproduktionspotential och de som är kirurgiskt steriliserade (dvs. postvasektomi) måste gå med på att utöva effektiv barriärprevention som har en förväntad misslyckandefrekvens på <1 % under och i 6 månader efter avslutad studiebehandling. Kvinnliga partners bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel ([se bilaga C för acceptabla metoder]) om de är i fertil ålder.

  • Om kondom används som preventivmedel bör ett spermiedödande medel tillsättas för att säkerställa att graviditet inte inträffar
• Ha förmågan att förstå och ha gett skriftligt informerat samtycke innan studierelaterade ingrepp som inte ingår i normal medicinsk vård utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

• Har en känd DNA-reparationsmutation (minsta lista över gener som måste vara mutationsnegativa för inkludering: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD45L). Dessutom är patienter som inte har slutfört könsceller och somatisk testning för att utesluta en sådan mutation inte berättigade tills de har avslutat testet. Om vävnads- eller flytande ctDNA-sekvensering inte har gjorts tidigare, är testning med Foundation One flytande biopsitest eller ett motsvarande FDA-godkänt test acceptabelt som standardvård.

  • DNA-reparationsmutationsvariant av okänd betydelse (VUS) tillåts
• Har haft kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.
• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
• Inga tidigare olaparib, rucaparib eller andra PARP-hämmare
• Har genomgått en större operation inom 2 veckor efter dosering av prövningsmedel
• Har haft palliativ strålning eller annan biologisk cancerbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet (tvättning i 2 veckor krävs)
• Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor före studiebehandling
• Har fått andra prövningsläkemedel inom 14 dagar före inskrivning.
• Förväntas kräva kemoterapi eller strålning för smärtlindring under de närmaste 12 veckorna.
• Har använt eller planerat samtidig användning av följande mediciner under de senaste 6 månaderna före inskrivningen: 5-alfa-reduktashämmare såvida inte patienten har tagit en stabil dos av medicin under de senaste 6 månaderna
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor. Se följande länk för en komplett lista över kända CYP3A-hämmare: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel. Se följande länk för en komplett lista över kända CYP3A-hämmare: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

• Har måttlig eller svår hjärt-kärlsjukdom:

  • Har förekomst av hjärtsjukdom, inklusive en hjärtinfarkt inom sex månader före studiestart, instabil angina pectoris, New York Heart Association klass III/IV hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni.
  • Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTc-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
• Har okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Annan malignitet såvida den inte behandlats botande utan tecken på sjukdom i >5 år förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer
• Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C)
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.