UK Interstitial Lung Disease Long-COVID19 Study (UKILD-Long COVID): Long COVID における間質性肺疾患の負担の理解。 (UKILD)

SARS-CoV-2 に感染した患者の数が多いことを考えると、PC-ILD の程度を特定することが重要です。その自然史は、それが時間制限のある炎症で可逆的であるか、または持続性または進行性の線維症に発展するかどうかを特に定義します。 PC-ILD の自然史、危険因子、および疾患の進行などの転帰に関連するバイオマーカーを特定することで、免疫調節や抗線維化療法 [6]、臨床試験への層別化、予後診断、および適切なサービスなどの治療への正確なアプローチが可能になります。規定。 これにより、急性期のCOVID-19の治療に使用される従来の治療法と新しい治療法の両方の評価と優先順位付けが容易になり、その後のPC-ILDの発症が軽減されます。 COVID-19 疾患の全領域にわたる SARS-CoV-2 感染の長期的な影響を調査することにより、地域で管理されている軽度の症状を持つ入院していない患者から人工呼吸器を必要とする患者まで、PC の危険因子を定義します。 -病気の重症度、宿主の遺伝的要因、および病気の急性期に投与された抗ウイルスおよび免疫調節治療の効果を含むILD。 UKILD Post COVID 研究は、インペリアル カレッジ国立心肺研究所を通じて管理され、UKRI 医学研究評議会および NIHR 教授陣 (RGJ) によって資金提供される前向き多施設観察コホート研究です。

PHOSP COVID 研究 (ISRCTN10980107) は、COVID19 入院の長期的な影響を研究するためのプラットフォームを提供する全国コンソーシアムです [18]。 COVID-19 で入院した 10,000 人と予想される個人は、SARS-C0V-2 の PCR 検査で陽性となった後、ベースライン評価に含まれ、PHOSP プラットフォームを通じて募集されます。 ここで説明する研究は、入院していないが、息切れや咳などの呼吸器症状が持続する長期 COVID クリニックに紹介され、断面画像 (コンピュータ断層撮影、CT) ベースライン時 (COVID-19 の最初の症状から 3 か月後) [19]。 UKILD-Post COVID研究への縦断的フォローアップのために、合計最大12,000人が評価されます。 ベースライン（上記で定義したように、感染後約 3 ～ 6 か月）での COVID 後の患者の評価に続いて、ILD を示唆する臨床的および放射線学的特徴を持つ患者は、UKILD-COVID 後の研究集団に含まれます。 CT に禁忌があり、臨床的に適応がある場合、参加者は CT の代用として研究に基づく 3D 超短エコー時間 (UTE) プロトン MRI を受ける資格があります。 個人が最初の研究対象の基準 (COVID-19 および CT スキャンの臨床適応) を満たしているが、ILD の臨床的、放射線学的、または生理学的特徴を持たない場合、フォローアップのために対照コホートの一部として登録するよう招待されます。

このプロトコルでは、インペリアル (BREATHE Respiratory ハブ パートナー) とパートナー組織との間の研究パートナーシップについて詳しく説明します。

2 研究目的

2.1 主な目的 この研究の主な目的は、SARS-CoV-2 感染から 12 か月後の ILD の有病率と、臨床的重症度が生存者の ILD の重症度と相関するかどうかを判断することです。

2.2 副次的な目的

1. PC-ILD集団をさらに定義すること、特に、PC-ILDの新たな表現型と危険因子を説明すること
2. PC-ILD表現型の自然史を縦断的に決定する
3. 候補予後およびセラノスティックバイオマーカーのPC-ILDの病態メカニズムを調査します。

2.3 一次エンドポイント

1. この研究の主要評価項目は、COVID-19 から 12 か月以内に線維性または非線維性 ILD の診断が放射線学的に確認されることです。 サブスタディには、PC-ILD の放射線学的範囲の変化という共通の主要エンドポイントがあります。

2.4 二次エンドポイント

1. 3 ～ 12 か月間の進行性肺機能障害。FVC の相対低下が 10% 以上、DLco の相対低下が 10% 以上、または画像解析を使用した PC-ILD の放射線学的範囲の増加として定義される [20]。
2. FVC、DLco の 10% 以上の相対的な改善、または放射線範囲の縮小によって定義される ILD の解消。
3. 進行または解消の定義を満たさない患者における ILD の持続
4. ILDの定義を満たさない放射線画像上の間質性肺異常（ILA）の存在。
5. 包括的な一連の臨床、分子、MRI、および生化学的パラメーターがバイオマーカーとして評価されます。

募集前の評価 スクリーニングおよび適格性評価 患者は、臨床チームによって、包含基準または除外基準に対する適格性について評価されます。

募集サイトの臨床チームは、患者に近づく前に、患者が SARS-CoV2 に感染していることを確認します。 参加者は、プロトコルの承認されたすべての包含および除外基準を満たす必要があります。 その後、参加者は参加するように招待され、訪問1の開始時にインフォームドコンセントが得られます。同意の前に適格性の事前スクリーニングが行われます。 これは、患者メモを使用して、直接治療チームによって行われます。 同意する前に、直接治療チーム以外の患者を特定できるデータにアクセスすることはできません。

PHOSP COVID/C-MORE 参加者のスクリーニングと適格性 PHOSP-COVID 参加者については、REC 承認プロトコル (IRAS ID 285439) に従ってスクリーニングと適格性評価が行われます。

すべての患者は、POSTCODE や XMAS を含むがこれらに限定されない、他の関連する COVID 後の研究に参加することができます。

3 研究デザイン SARS-CoV-2感染後の入院患者および非入院患者の前向き観察研究。 この研究は、COVID-19が証明されている2000人を募集することを目的としており、入院はしていないが、息切れや咳などの呼吸器症状が持続している長期COVIDクリニックに紹介され、ベースラインで断面画像（コンピューター断層撮影、CT）のために紹介されています(最初の COVID-19 症状から 3 か月後)。 この調査は 18 か月間実施されます。

研究手順の説明 病歴と検査 (10 分) : 病歴、アレルギー、投薬、および身長、体重、体格指数を含む人体測定値は、研究訪問中に記録されます (または病院のメモから取得されます。 またはPHOPSデータ）

採血（10分）：

サンプルは、上皮および内皮損傷バイオマーカー、凝固および遺伝学の血漿/血清用に採取されます。 アンケート (45 分) 参加者には 7 つのアンケートが提供されます。 36 Short-Form Survey (SF-36)、Clinical Frailty Scale (CFS)、Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9)、Montreal Cognition Assessment (MOCA)、Dyspnoea-12 スコア、EQ5D-5L、FACIT-F をそれぞれの最後に修学旅行。

PHOSP-COVID 研究に共同登録された参加者に必要な調査はありません。

3.3 ベースラインとフォローアップの評価 初期の患者へのアプローチ 臨床チームによる適格性評価 適格な患者に提供される研究情報と招待状

来院 1 (~3 ヶ月) (COVID-19 感染後の患者)

1. 参加者との資格審査
2. 書面によるインフォームドコンセントを得る
3. 歴史と人体測定。 身長、体重、体格指数 (BMI)
4. 血液サンプル (6-10 ml) の採取
5. 肺機能検査（20分）
6. オプションの 6 分間歩行テスト (6MWT) (10 分)
7. 生活の質アンケート (SF-36) (10 分)
8. 臨床フレイルスケール（CFS）（5分）
9. 個人健康アンケート（PHQ）（10分）
10. モントリオール認知評価 MOCA (10 分)
11. 呼吸困難 12 スコア (10 分)
12. EQ5D-5L（10分）
13. FACIT-Fアンケート（10分）

オプションの来院 2 (~6 か月) (COVID-19 感染後の患者と対応する対照) 来院 1 のすべての評価が繰り返されます。

訪問 3 (~12 か月) (COVID-19 感染後の患者) すべての訪問 1 の評価が繰り返されます。 訪問は 1 日以上にわたって行われる予定です。 訪問 2 はオプションで、訪問 1 と 3 は必須です。

3.3 臨床事象のモニタリングと以前のスキャンの再分析（臨床的に示される） すべての COVID-19 患者の臨床結果データと臨床スキャンからの画像も、感染および入院の前後から収集され、フォローアップされます。 臨床上の理由で実施された検査室分析および胸部画像検査の結果も収集されます。 参加者の医療記録と、定期的な標準治療の一部として記録された関連する病院データへのアクセス。すなわち、CT スキャン、血液検査結果、疾患進行データなどは、病院の電子患者記録および NHS デジタルから患者の同意を得て取得されます。

3.4 サンプルの取り扱い 血清炎症マーカー、内皮および上皮損傷の血清バイオマーカーおよび凝固研究、ウイルス血清学、ウイルス PCR、全ゲノム配列決定、リボ核酸配列決定、および血液中のフローサイトメトリーの分析のための血液サンプルが収集されます。 静脈血サンプルの分析は、地元の NHS 研究所で実施されます。 参加者が同意した場合、他のグループとの共同研究の一環として、さらなる分析のために約 10 ml の血液が循環器内科に保管されます。 PHOSP-COVID にも参加している参加者からサンプルは収集されません。

出金基準

参加者の早期中止/中止: 研究の過程で、参加者はいつでも研究治療を早期に中止することを選択できます。 これは、以下を含むがこれらに限定されないいくつかの理由で発生する可能性があります。

• 参加者が耐え難い AE と認識するものの発生。
• 研究手順を遵守できない
• 参加者決定

研究のデザインによると、参加者は次の 3 つの離脱オプションを選択できます。

1. 参加者は、積極的なフォローアップとさらなるコミュニケーションから撤退する可能性がありますが、研究チームは、定期的な標準治療の一部として記録された医療記録と関連する病院データにアクセスし続けることができます。すなわち、CT スキャン、血液検査結果、疾患進行データなどです。
2. 参加者は研究から脱退することができますが、脱退時点までに得られたデータとサンプルは、研究分析で使用するために保持されます。 撤回後は、それ以上のデータやサンプルは収集されません。
3. 参加者は研究から完全に撤退し、撤退の時点まで収集されたサンプルを撤回することができます。 すでに収集されたサンプルは、最終的な研究分析には使用されません。

4. さらに、治験責任医師は、以下を含むがこれらに限定されない何らかの理由で必要であると考える場合、いつでも参加者を治験から中止することができます。

   • 不適格（研究中に発生したか、遡及的にスクリーニングで見落とされた）

研究からの撤退を選択した参加者は、置き換えられません。 撤回の種類と撤回の理由は CRF に記録されます。 参加者が有害事象のために中止された場合、治験責任医師は、有害事象が解決するまで、または.

評価とフォローアップ オプションのフォローアップと評価

上記のセクション 3.3 で詳しく説明したように、参加者は最終フォローアップ評価とオプションの中間評価に同意します。

オプションの来院 2 (~6 か月) (COVID-19 感染後の患者と対応する対照) 来院 1 のすべての評価が繰り返されます。 すべての訪問 1 評価が繰り返されます。

訪問は 1 日以上にわたって行われる予定です。 訪問 2 はオプションで、訪問 1 と 3 は必須です。 研究に特化した訪問の場合、参加者には旅費の払い戻しが提供されます。 これには、ガソリン代、駐車場代、タクシー代が含まれます。

すべての COVID-19 患者の臨床結果データと臨床スキャンからの画像も、感染と入院の前後から収集され、フォローアップされます。 臨床上の理由で実施された検査室分析および胸部画像検査の結果も収集されます。 参加者の医療記録と、定期的な標準治療の一部として記録された関連する病院データへのアクセス。すなわち、CT スキャン、血液検査結果、疾患進行データなどは、病院の電子患者記録および NHS デジタルから患者の同意を得て取得されます。 研究の終わりは、最終的な患者のフォローアップと評価が完了した時点になります。

UKILD-Post COVID Study の詳細な画像管理プロトコルは、UKILD の画像収集の目的、運用、方法、ポリシー、およびガバナンスの包括的な概要を提供します。 画像の収集と保存に使用される手順について説明します。 （付録1）

統計とデータ分析

初期（最大6か月）および後期（10〜15か月）の両方の時点でのMDTで確認されたPC-ILDの有病率は、総研究集団内で評価されます。 より広範な放射線学的異常および表現型パターンの有病率も、人口統計学、血液学的および生化学的プロファイル、生理学的パフォーマンス、および患者報告の結果測定とともに、記述的分析で評価されます。 分析は全体的に実施され、入院患者と非入院患者、および上記で定義された入院患者の感染の重症度に従って層別化されます。

詳細な血清学的および細胞分析からの循環因子および細胞型を含む、PC-ILDの進化を反映するバイオマーカーのベースラインおよび経時的変化は、後半にPC-ILDの有無に応じて関連性をテストするための反復測定のためにマルチレベルモデルで評価されます時点 (10 ～ 15 か月)、およびフォローアップ時点での放射線学的パターンの進行、解消、または持続性に応じて。

分析は、標準的な疫学的および統計的遺伝学の方法論を使用して実行されます。 これには、横断的および縦断的研究、および疾患の有病率と発生率の分析が含まれます。

分析の設計とコントロールの選択は、研究課題の正確な性質に依存します。 特定の COVID-19 後遺症の危険因子の特定には、UKILD-Long COVID (後遺症のない) 内のコントロールと、縦断的集団研究 (例えば、英国バイオバンク、Co​​ronagenes、 、EXCEED) および既存疾患コホート。 後遺症（サルコパエニアなど）の臨床的特徴、サブタイプ、軌跡を特徴付けて理解することを目的とした分析では、調査中の後遺症を呈しているUKILD-Long COVID参加者の横断的および縦断的な臨床データとバイオマーカーを評価します。

UKILD に長期にわたる COVID スタディ グループを構成する参加組織は、国内および国際的な疾病特異的および一般集団コホート研究の開発と共同使用の豊富な経験を持ち、対照集団へのアクセスと、迅速な検証と研究戦略の調整を可能にします。調査結果の複製。

統計的有意性のしきい値は、各分析の前に定義され、複数のテストとアプリオリな証拠の問題が考慮されます。

データおよびすべての適切な文書は、追跡期間を含め、研究完了後最低 10 年間保管されます。

プロジェクトの統計担当者: Iain Stewart 博士 電子メール:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building、Cale Street、ロンドン、SW3 6LY