The UK Interstitial Lung Disease Long-COVID19 Study (UKILD-Long COVID): Understanding the Burden of Interstitial Lung Disease in Long COVID. (UKILD)

I betragtning af det store antal patienter, der er inficeret med SARS-CoV-2, er det afgørende, at omfanget af PC-ILD bestemmes; dens naturlige historie definerede især, om den er tidsbegrænset inflammation og reversibel eller udvikler sig til vedvarende eller endda progressiv fibrose. Bestemmelse af PC-ILDs naturlige historie og risikofaktorer samt biomarkører relateret til udfald såsom sygdomsprogression, vil muliggøre en præcis tilgang til behandlinger såsom immunmodulering eller antifibrotisk terapi [6], stratificering i kliniske forsøg, prognose og passende service bestemmelse. Dette vil lette vurdering og prioritering af både konventionelle og nye terapier, der anvendes i behandlingen af ​​COVID-19 i den akutte fase for at afbøde den efterfølgende udvikling af PC-ILD. Ved at udforske de langsigtede implikationer af SARS-CoV-2-infektion på tværs af hele spektret af COVID-19-sygdom, lige fra ikke-indlagte patienter behandlet i samfundet med milde symptomer til dem, der kræver mekanisk ventilation, vil vi definere risikofaktorerne for PC -ILD inklusive sygdommens sværhedsgrad, værtsgenetiske faktorer og virkningerne af antiviral og immunmodulerende behandling administreret i den akutte fase af sygdommen. UKILD Post COVID-undersøgelsen er en prospektiv multicenter-observationskohorteundersøgelse, der vil blive forvaltet gennem Imperial College National Heart and Lung Institute og finansieret af UKRI Medical Research Council og et NIHR-professorat (RGJ).

PHOSP COVID-studiet (ISRCTN10980107) er et nationalt konsortium, der giver en platform til at studere de langsigtede konsekvenser af COVID19-indlæggelser [18]. Forventede 10.000 personer indlagt på hospitalet af COVID-19 skal inkluderes i baseline-vurderinger efter test positiv på PCR for SARS-C0V-2 og vil blive rekrutteret gennem PHOSP-platformen. Den her beskrevne undersøgelse vil sigte mod at rekruttere yderligere 2000 personer med dokumenteret COVID-19, som ikke blev indlagt, men præsenteret for Long-COVID-klinikker med vedvarende luftvejssymptomer såsom åndenød eller hoste og henvises til tværsnitsbilleddannelse (computertomografi). CT) ved baseline (3 måneder uger efter deres første COVID-19 symptomer) [19]. I alt op til 12.000 personer vil blive vurderet til langsgående opfølgning i UKILD-Post COVID-undersøgelsen. Efter vurdering af Post COVID-patienter ved baseline (~3-6 måneder efter infektion som defineret ovenfor), vil de med kliniske og radiologiske træk, der tyder på ILD, blive inkluderet i UKILD-Post COVID-undersøgelsespopulationen. Hvor der er kontraindikationer for CT, og hvis det er klinisk indiceret, vil deltagerne være berettiget til en forskningsstyret 3D ultrakort ekkotid (UTE) proton MRI som surrogat til CT. Hvor individer opfylder kriterierne for indledende undersøgelsesinkludering (COVID-19 og klinisk indikation for CT-scanning), men ikke har nogen kliniske, radiologiske eller fysiologiske træk ved ILD, vil de blive inviteret til at tilmelde sig som en del af kontrolkohorten til opfølgning.

Denne protokol beskriver forskningspartnerskabet mellem Imperial (BREATHE Respiratory hub-partner) og partnerorganisationer.

2 STUDIEMÅL

2.1 Primært formål Studiets primære formål er at bestemme prævalensen af ​​ILD 12 måneder efter SARS-CoV-2-infektion, og om klinisk sværhedsgrad korrelerer med sværhedsgraden af ​​ILD hos overlevende.

2.2 Sekundære mål

1. at yderligere definere PC-ILD-populationen, især for at beskrive de nye fænotyper og risikofaktorer ved PC-ILD
2. at bestemme den naturlige historie af PC-ILD fænotyper på langs
3. at udforske patomekanismer af PC-ILD for kandidat prognostiske og theranostiske biomarkører.

2.3 Det primære endepunkt

1. Studiets primære endepunkt er som radiologisk bekræftet diagnose af fibrotisk eller ikke-fibrotisk ILD i de 12 måneder efter COVID-19. Delstudier vil have et co-primært endepunkt for ændring i det radiologiske omfang af PC-ILD.

2.4 De sekundære endepunkter

1. progressiv lungefunktionsnedsættelse mellem 3 og 12 måneder, defineret som ≥10 % relativ nedgang i FVC eller ≥10 % relativ nedgang i DLco eller stigende radiologisk omfang af PC-ILD ved hjælp af billedanalyse [20].
2. Opløsning af ILD, som defineret ved ≥10 % relativ forbedring i FVC, DLco eller reduktion af radiologisk omfang.
3. Vedvarende ILD hos dem, der ikke opfylder definitionen af ​​progression eller opløsning
4. Tilstedeværelse af interstitielle lungeabnormaliteter (ILA) på radiologiske billeder, der ikke opfylder definitionen af ​​ILD.
5. En omfattende række af kliniske, molekylære, MR og biokemiske parametre vil blive vurderet som biomarkører.

Evalueringer før rekruttering Screening og kvalifikationsvurdering Patienter vil blive vurderet af de kliniske teams for egnethed i forhold til inklusions- eller eksklusionskriterierne.

De kliniske teams på rekrutteringsstederne vil bekræfte, at patienter er blevet inficeret med SARS-CoV2, før de henvender sig. Deltagerne skal opfylde alle de godkendte inklusions- og eksklusionskriterier i protokollen. Deltagerne vil derefter blive inviteret til at deltage, og informeret samtykke vil blive indhentet ved starten af ​​besøg 1. Forudgående screening for berettigelse vil finde sted før samtykke. Det vil blive gjort af det direkte plejeteam ved hjælp af patientnotater. Der vil ikke være adgang til patientidentificerbare data uden for det direkte plejeteam før samtykke.

Screening og berettigelse til PHOSP COVID/C-MORE deltagere For PHOSP-COVID deltagere vil screening og berettigelsesvurdering finde sted i henhold til den REC godkendte protokol (IRAS ID 285439).

Alle patienter kan henvises til andre relevante post-COVID-undersøgelser, inklusive, men ikke begrænset til, POSTKODE og XMAS.

3 STUDIEDESIGN Prospektiv observationsundersøgelse af indlagte og ikke-indlagte patienter efter infektion med SARS-CoV-2. Undersøgelsen sigter mod at rekruttere 2000 personer med dokumenteret COVID-19, som ikke var indlagt, men præsenteret for Long-COVID-klinikker med vedvarende luftvejssymptomer såsom åndenød eller hoste og henvises til tværsnitsbilleddannelse (computertomografi, CT) ved baseline (3 måneder uger efter deres første COVID-19 symptomer). Undersøgelsen løber i 18 måneder.

Beskrivelse af undersøgelsesprocedure(r) Anamnese og undersøgelse (10 minutter): Sygehistorie, allergier, medicin og antropometriske målinger inklusive højde, vægt og kropsmasseindeks vil blive registreret under studiebesøget (eller taget fra hospitalsnoterne). eller PHOPS-data)

Blodprøvetagning (10 minutter):

Der vil blive udtaget prøver for plasma/serum for biomarkører for epitel- og endotelskade, koagulation og genetik. Spørgeskemaer (45 min.) Deltagerne vil blive forsynet med syv spørgeskemaer; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoea-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F i slutningen af ​​hver studiebesøg.

Der kræves ingen undersøgelser for deltagere, der er co-tilmeldt i PHOSP-COVID-studiet.

3.3 Baseline- og opfølgningsvurderinger Indledende patienttilgang Kvalificeringsvurdering af klinisk team Studieinformation og invitationsbrev givet til kvalificerede patienter

Besøg 1 (~3 måneder) (patienter efter COVID-19-infektion)

1. Gennemgang af berettigelse med deltager
2. Indhent skriftligt informeret samtykke
3. Historie og antropometriske målinger, f.eks. højde, vægt, kropsmasseindeks (BMI)
4. Blodprøvetagning (6-10 ml).
5. Lungefunktionstest (20 minutter)
6. Valgfri 6-minutters gangtest (6MWT) (10 minutter)
7. Spørgeskema om livskvalitet (SF-36) (10 minutter)
8. Clinical Frailty Scale (CFS) (5 minutter)
9. Personligt sundhedsspørgeskema (PHQ) (10 minutter)
10. Montreal Cognitive Assessment MOCA (10 minutter)
11. Dyspnø 12-score (10 minutter)
12. EQ5D-5L (10 minutter)
13. FACIT-F spørgeskema (10 minutter)

Valgfrit besøg 2 (~6 måneder) (patienter efter COVID-19-infektion og matchede kontroller) Alle besøg 1-vurderinger vil blive gentaget.

Besøg 3 (~12 måneder) (patienter efter COVID-19-infektion) Alle besøg 1-vurderinger vil blive gentaget. Besøg vil blive planlagt til at foregå over 1 dag. Besøg 2 er valgfrit, besøg 1 og 3 er obligatoriske.

3.3 Monitorering af kliniske hændelser og re-analyse af tidligere scanninger (klinisk indiceret) Kliniske udfaldsdata og billeder fra kliniske scanninger for alle COVID-19 patienter vil også blive indsamlet omkring infektionstidspunktet og hospitalsindlæggelse og opfølgning. Laboratorieanalyser og brystbilleddannelsesresultater foretaget af kliniske årsager vil også blive indsamlet. Adgang til deltagerjournaler og alle relevante hospitalsdata, der er registreret som en del af rutinemæssig standardbehandling; dvs. CT-scanninger, blodresultater og sygdomsforløbsdata osv. vil blive indhentet med patientens samtykke fra hospitalets elektroniske patientjournaler og NHS digital

3.4 Prøvehåndtering Blodprøver til analyse af seruminflammatoriske markører, serumbiomarkører for endotel- og epitelskade og koagulationsundersøgelser, viral serologi, viral PCR og helgenomsekventering, ribonukleinsyresekventering og flowcytometri i blod vil blive indsamlet. Analyse af venøse blodprøver vil blive udført i lokale NHS-laboratorier. Hvis deltageren giver sit samtykke, vil ca. 10 ml blod blive opbevaret i afdelingen for hjerte-kar-medicin til yderligere analyse som led i samarbejder med andre grupper. Der vil ikke blive indsamlet prøver fra deltagere, som også deltager i PHOSP-COVID

Tilbagetrækningskriterier

Tidlig afbrydelse/tilbagetrækning af deltagere: I løbet af undersøgelsen kan en deltager til enhver tid vælge at trække sig tidligt fra undersøgelsesbehandlingen. Dette kan ske af flere årsager, herunder men ikke begrænset til:

• Forekomsten af, hvad deltageren opfatter som utålelig AE.
• Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Deltagerbeslutning

I henhold til undersøgelsens design kan deltagerne have følgende tre muligheder for tilbagetrækning;

1. Deltagerne kan trække sig fra aktiv opfølgning og yderligere kommunikation, men tillade undersøgelsesholdet at fortsætte med at få adgang til deres lægejournaler og alle relevante hospitalsdata, der er registreret som en del af rutinemæssig standardbehandling; dvs. CT-scanninger, blodresultater og sygdomsprogressionsdata osv.
2. Deltagerne kan trække sig fra undersøgelsen, men data og prøver, der er opnået indtil tilbagetrækningspunktet, opbevares til brug i undersøgelsesanalysen. Der vil ikke blive indsamlet yderligere data eller prøver efter tilbagetrækning.
3. Deltagerne kan trække sig fuldstændigt fra undersøgelsen og trække prøver, der er indsamlet, indtil udtagningsstedet. De allerede indsamlede prøver ville ikke blive brugt i den endelige undersøgelsesanalyse.

4. Derudover kan investigator til enhver tid afbryde en deltager fra undersøgelsen, hvis investigator anser det for nødvendigt af en eller anden grund, herunder, men ikke begrænset til:

   • Uegnethed (enten opstået under undersøgelsen eller retrospektivt blevet overset ved screening)

Deltagere, der vælger at trække sig fra undersøgelsen, vil ikke blive erstattet. Typen af ​​tilbagetrækning og årsagen til tilbagetrækning vil blive registreret i CRF. Hvis deltageren trækkes tilbage på grund af en uønsket hændelse, vil Investigator arrangere opfølgende besøg eller telefonopkald, indtil den uønskede hændelse er løst eller .

VURDERING OG OPFØLGNING Valgfri opfølgning og vurdering

Som tidligere beskrevet i afsnit 3.3 ovenfor, vil deltagerne acceptere en endelig opfølgningsvurdering og en valgfri mellemvurdering

Valgfrit besøg 2 (~6 måneder) (patienter efter COVID-19-infektion og matchede kontroller) Alle besøg 1-vurderinger vil blive gentaget. Alle besøg 1-vurderinger vil blive gentaget.

Besøg vil blive planlagt til at foregå over 1 dag. Besøg 2 er valgfrit, besøg 1 og 3 er obligatoriske. For forskningsspecifikke besøg vil deltagerne blive tilbudt refusion for rejseudgifter. Dette inkluderer refusion for benzin, parkeringspladser, taxaer.

Kliniske udfaldsdata og billeder fra kliniske scanninger for alle COVID-19-patienter vil også blive indsamlet omkring infektionstidspunktet og hospitalsindlæggelse og opfølgning. Laboratorieanalyser og brystbilleddannelsesresultater foretaget af kliniske årsager vil også blive indsamlet. Adgang til deltagerjournaler og alle relevante hospitalsdata, der er registreret som en del af rutinemæssig standardbehandling; dvs. CT-scanninger, blodresultater og sygdomsforløbsdata osv. vil blive indhentet med patientens samtykke fra hospitalets elektroniske patientjournaler og NHS digital. Slutningen af ​​undersøgelsen vil være det tidspunkt, hvor den endelige patientopfølgning og vurdering er afsluttet.

En detaljeret billedstyringsprotokol for UKILD-Post COVID-undersøgelsen giver en omfattende oversigt over formålet, driften, metoderne, politikker og styringen af ​​billedindsamling til UKILD. Den beskriver de procedurer, der bruges til at indsamle og opbevare billeder. (bilag 1)

STATISTIK OG DATAANALYSE

Forekomsten af ​​MDT-bekræftet PC-ILD på både tidlige (op til 6 måneder) og igen på sene (10-15 måneder) tidspunkter og vil blive vurderet inden for den samlede undersøgelsespopulation. Forekomsten af ​​bredere radiologiske abnormiteter og fænotypiske mønstre vil også blive vurderet i en beskrivende analyse sammen med demografi, hæmatologiske og biokemiske profiler, fysiologisk ydeevne og patientrapporterede resultatmål. Analyser vil blive udført overordnet og stratificeret i henhold til indlagte og ikke-indlagte, samt sværhedsgraden af ​​infektion hos indlagte patienter defineret ovenfor.

Baseline- og longitudinelle ændringer i biomarkører, der afspejler PC-ILD-evolution, herunder cirkulerende faktorer og celletyper fra detaljeret serologisk og cellulær analyse, vil blive vurderet i multilevel-modeller for gentagne målinger for at teste associationer i henhold til tilstedeværelsen eller fraværet af PC-ILD sent. tidspunkter (10-15 måneder), og i henhold til progression, opløsning eller vedvarende af radiologiske mønstre over opfølgningstidspunkter.

Analyser vil blive udført ved brug af standard epidemiologisk og statistisk genetikmetodologi. Dette vil omfatte tværsnits- og longitudinelle undersøgelser og analyser af sygdomsprævalens og forekomst.

Analysedesign og valg af kontroller vil være afhængig af den præcise karakter af forskningsspørgsmålet. Identifikation af risikofaktorer for en specifik COVID-19-følgesygdom vil involvere kontroller både inde fra UKILD-Long COVID (uden følgesygdommen) og serologipositive kontroller med prospektive spørgeskema- og sundhedsjournalkobling fra Longitudinal Population Studies (f.eks. UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) og allerede eksisterende sygdomskohorter. Analyser, der sigter mod at karakterisere og forstå de kliniske træk, undertyper og baner af følgesygdomme (for eksempel sarkopæni), vil evaluere tværsnits- og longitudinelle kliniske data og biomarkører fra UKILD-Long COVID-deltagere, som præsenterer sig med følgesygdomme, der undersøges.

Deltagerorganisationerne, der indgår i den UKILD-lange COVID-studiegruppe, har omfattende erfaring med udvikling af og samarbejdsbrug af sygdomsspecifikke og generelle befolkningskohortestudier både nationalt og internationalt, hvilket muliggør adgang til kontrolpopulationer og tilpasning af forskningsstrategier til hurtig validering og replikering af fund.

Tærskler for statistisk signifikans vil blive defineret forud for hver analyse og vil tage hensyn til spørgsmål om flere tests og a priori-evidens.

Data og al relevant dokumentation vil blive opbevaret i minimum 10 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen, inklusive opfølgningsperioden.

Projektets statistiker: Dr Iain Stewart email:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, London, SW3 6LY