Az Egyesült Királyság intersticiális tüdőbetegségének hosszú COVID19 tanulmánya (UKILD-Long COVID): Az intersticiális tüdőbetegség terhének megértése hosszú COVID-ban. (UKILD)

Tekintettel a SARS-CoV-2-vel fertőzött betegek nagy számára, létfontosságú a PC-ILD mértékének meghatározása; természetrajza különösen meghatározta, hogy időkorlátos gyulladásról van-e szó, és visszafordítható-e, vagy tartós, vagy akár progresszív fibrózissá fejlődik. A PC-ILD természetes történetének és a kockázati tényezőknek, valamint az olyan kimenetelhez kapcsolódó biomarkerek meghatározása, mint a betegség progressziója, lehetővé teszi az olyan kezelések pontos megközelítését, mint az immunmoduláció vagy az antifibrotikus terápia [6], a klinikai vizsgálatokba való rétegződés, a prognózis és a megfelelő szolgáltatás. rendelkezés. Ez megkönnyíti a COVID-19 kezelésében az akut fázisban használt hagyományos és újszerű terápiák értékelését és rangsorolását a PC-ILD későbbi kialakulásának mérséklése érdekében. A SARS-CoV-2 fertőzés hosszú távú következményeinek feltárásával a COVID-19 betegség teljes spektrumára kiterjedően, az enyhe tünetekkel kezelt, nem kórházi kezelés alatt álló betegektől a gépi lélegeztetést igénylőkig, meghatározzuk a PC kockázati tényezőit. - ILD, beleértve a betegség súlyosságát, a gazdaszervezet genetikai tényezőit és a betegség akut fázisában alkalmazott vírusellenes és immunmoduláns kezelés hatásait. Az UKILD Post COVID tanulmány egy prospektív, többközpontú, megfigyeléses kohorszvizsgálat, amelyet az Imperial College National Heart and Lung Institute irányít majd, és amelyet az UKRI Orvosi Kutatási Tanácsa és egy NIHR professzor (RGJ) finanszíroz.

A PHOSP COVID tanulmány (ISRCTN10980107) egy nemzeti konzorcium, amely platformot biztosít a COVID19 kórházi kezelések hosszú távú következményeinek tanulmányozására [18]. Várhatóan 10 000 COVID-19 miatt kórházba került személyt kell bevonni az alapértékbecslésbe, miután a SARS-C0V-2 PCR-tesztje pozitív lett, és a PHOSP platformon keresztül toborozzák őket. Az itt ismertetett vizsgálat célja további 2000 olyan személy toborzása, akik bizonyítottan COVID-19-fertőzésben szenvednek, és akiket nem szállítottak kórházba, hanem tartós légúti tünetekkel (pl. légszomj vagy köhögés) mutattak be hosszú COVID-klinikára, és keresztmetszeti képalkotásra (számítógépes tomográfia) utalták be őket. , CT) a kiinduláskor (3 hónappal az első COVID-19 tüneteik után) [19]. Összesen legfeljebb 12 000 embert vizsgálnak meg az UKILD-Post COVID tanulmány longitudinális nyomon követése céljából. A COVID utáni betegek kiindulási értékelését követően (a fent meghatározottak szerint kb. 3-6 hónappal a fertőzés után) az ILD-re utaló klinikai és radiológiai jellemzőkkel rendelkezők bekerülnek az UKILD-Post COVID vizsgálati populációba. Ahol ellenjavallatok vannak a CT-re, és ha klinikailag indokolt, a résztvevők jogosultak lesznek kutatás által irányított 3D ultrashort echo time (UTE) proton MRI-re a CT helyettesítőjeként. Ha az egyének megfelelnek a kezdeti vizsgálatba való felvétel feltételeinek (COVID-19 és a CT-vizsgálat klinikai indikációja), de nem rendelkeznek az ILD klinikai, radiológiai vagy fiziológiai jellemzőivel, felkérik őket, hogy a kontroll csoport részeként jelentkezzenek nyomon követésre.

Ez a protokoll részletezi az Imperial (BREATHE Respiratory hub partner) és a partnerszervezetek közötti kutatási partnerséget.

2 TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉS

2.1 Elsődleges cél A vizsgálat elsődleges célja az ILD prevalenciájának meghatározása a SARS-CoV-2 fertőzést követő 12 hónap elteltével, és hogy a klinikai súlyosság korrelál-e a túlélők ILD súlyosságával.

2.2 Másodlagos célok

1. a PC-ILD populáció további meghatározására, különösen a PC-ILD kialakulóban lévő fenotípusainak és kockázati tényezőinek leírására
2. a PC-ILD fenotípusok természetrajzának longitudinális meghatározására
3. a PC-ILD patomechanizmusainak feltárása prognosztikai és theranostic biomarkerek jelöltjeként.

2.3 Az elsődleges végpont

1. A vizsgálat elsődleges végpontja a fibrotikus vagy nem-fibrotikus ILD radiológiailag megerősített diagnózisa a COVID-19-et követő 12 hónapban. Az alvizsgálatok társ-elsődleges végpontja a PC-ILD radiológiai kiterjedésének változása.

2.4 A másodlagos végpontok

1. progresszív tüdőfunkciós károsodás 3 és 12 hónap között, amelyet az FVC ≥10%-os relatív csökkenéseként vagy a DLco ≥10%-os relatív csökkenéseként definiálnak, vagy a PC-ILD növekvő radiológiai kiterjedését képelemzés segítségével [20].
2. Az ILD felbontása az FVC, DLco ≥10%-os relatív javulásával vagy a radiológiai kiterjedés csökkenésével definiálva.
3. Az ILD fennmaradása azoknál, akik nem felelnek meg a progresszió vagy a feloldás definíciójának
4. Intersticiális tüdő rendellenességek (ILA) jelenléte olyan radiológiai felvételeken, amelyek nem felelnek meg az ILD definíciójának.
5. Klinikai, molekuláris, MRI és biokémiai paraméterek átfogó sorozatát értékelik biomarkerként.

Felvétel előtti értékelések Szűrés és alkalmassági értékelés A klinikai csoportok értékelik a betegek alkalmasságát a felvételi vagy kizárási kritériumok alapján.

A toborzási helyszíneken dolgozó klinikai csoportok megerősítik, hogy a betegek SARS-CoV2-vel fertőződtek, mielőtt hozzájuk fordulnának. A résztvevőknek meg kell felelniük a jegyzőkönyvben foglalt valamennyi jóváhagyott felvételi és kizárási kritériumnak. A résztvevőket ezután meghívják a részvételre, és az 1. látogatás kezdetén meg kell szerezni a tájékozott beleegyezésüket. A hozzájárulás megadása előtt a jogosultság előzetes szűrésére kerül sor. Ezt a közvetlen gondozást végző csapat végzi el a páciens jegyzetei alapján. A beleegyezés előtt a közvetlen gondozási csoporton kívül nem lesz hozzáférés a páciens azonosítására alkalmas adatokhoz.

Szűrés és alkalmasság PHOSP COVID/C-MORE résztvevők számára A PHOSP-COVID résztvevők esetében a szűrés és a jogosultság értékelése a REC által jóváhagyott protokoll szerint történik (IRAS ID 285439).

Minden beteget más releváns COVID utáni vizsgálatokra lehet irányítani, beleértve, de nem kizárólagosan az IRÁNYÍTÓSZÁMOT és a XMAS-t.

3 VIZSGÁLAT TERVEZÉS Prospektív megfigyeléses vizsgálat kórházban és nem kórházban kezelt betegeken a SARS-CoV-2 fertőzés után. A tanulmány célja, hogy 2000, bizonyítottan COVID-19-fertőzött személyt toborozzon, akik nem kerültek kórházba, de tartós légúti tünetekkel (pl. légszomj vagy köhögés) jelentkeztek hosszú COVID-klinikára, és a kiinduláskor keresztmetszeti képalkotásra (számítógépes tomográfia, CT) utalják be őket. (3 hónappal az első COVID-19 tüneteik után). A tanulmány 18 hónapig tart.

A vizsgálati eljárás(ok) leírása Anamnézis és vizsgálat (10 perc): Az anamnézis, az allergiák, a gyógyszerek és az antropometrikus mérések, beleértve a magasságot, súlyt és testtömeg-indexet, a tanulmányi látogatás során rögzítésre kerülnek (vagy a kórházi jegyzetekből). vagy PHOPS adatok)

Vérminta vétel (10 perc):

Plazma/szérum mintákat vesznek a hám- és endoteliális károsodás biomarkereinek, koagulációjának és genetikai vizsgálatának céljából. Kérdőívek (45 perc) A résztvevők hét kérdőívet kapnak; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoe-12 pontszám, EQ5D-5L, FACIT-F mindegyik végén tanulmányút.

A PHOSP-COVID vizsgálatban részt vevő résztvevők esetében nincs szükség vizsgálatra.

3.3 Kiindulási és nyomon követési értékelések A páciens kezdeti megközelítése Alkalmassági értékelés klinikai csapat által A vizsgálatra vonatkozó információk és meghívólevél a jogosult betegek számára

1. látogatás (kb. 3 hónap) (COVID-19 fertőzés utáni betegek)

1. A jogosultság felülvizsgálata a résztvevővel
2. Szerezzen írásos beleegyezést
3. Történelem és antropometriai mérések, pl. magasság, súly, testtömeg-index (BMI)
4. Vérminta (6-10 ml) vétel
5. Tüdőfunkciós teszt (20 perc)
6. Választható 6 perces sétateszt (6MWT) (10 perc)
7. Életminőség kérdőív (SF-36) (10 perc)
8. Clinical Frailty Scale (CFS) (5 perc)
9. Személyes egészségi kérdőív (PHQ) (10 perc)
10. Montreali kognitív értékelés MOCA (10 perc)
11. Dyspnea 12 pontszám (10 perc)
12. EQ5D-5L (10 perc)
13. FACIT-F kérdőív (10 perc)

Választható 2. vizit (kb. 6 hónap) (COVID-19 fertőzés utáni betegek és megfelelő kontrollok) Az 1. vizit összes értékelését megismétlik.

3. vizit (kb. 12 hónap) (COVID-19 fertőzés utáni betegek) Az 1. vizit minden értékelését megismétlik. A látogatások időtartama 1 nap. A 2. látogatás nem kötelező, az 1. és a 3. látogatás kötelező.

3.3 A klinikai események nyomon követése és a korábbi szkennelések újraelemzése (klinikailag indokolt) A klinikai eredményekre vonatkozó adatokat és a klinikai szkennelésekből származó képeket minden COVID-19-beteg esetében a fertőzés és a kórházi kezelés, valamint a nyomon követés körüli időszakából is gyűjtjük. A klinikai okokból elvégzett laboratóriumi elemzéseket és mellkasi képalkotási eredményeket is összegyűjtik. Hozzáférés a résztvevők egészségügyi feljegyzéseihez és minden olyan releváns kórházi adathoz, amelyet a rutin standard ellátás részeként rögzítenek; azaz a CT-vizsgálatokat, a véreredményeket és a betegség progressziójára vonatkozó adatokat stb. a páciens beleegyezésével szerezzük be a kórházi elektronikus betegnyilvántartásokból és az NHS digitális adataiból

3.4 Mintakezelés Vérmintákat gyűjtenek a szérum gyulladásos markerek, az endoteliális és hámsérülések szérum biomarkerei és a véralvadási vizsgálatok, a vírusszerológia, a vírus PCR és a teljes genom szekvenálása, a ribonukleinsav szekvenálás és az áramlási citometria elemzéséhez. A vénás vérminták elemzését az NHS helyi laboratóriumaiban végzik majd. Ha a Résztvevő beleegyezik, körülbelül 10 ml vért a Szív- és Érgyógyászati ​​Osztályon tárolnak további elemzés céljából, más csoportokkal való együttműködés részeként. A PHOSP-COVID-ban is részt vevő résztvevőktől nem gyűjtünk mintákat

Elállási kritériumok

A résztvevők korai megszakítása/kivonása: A vizsgálat során a résztvevő bármikor dönthet úgy, hogy idő előtt abbahagyja a vizsgálati kezelést. Ennek több oka is lehet, többek között, de nem kizárólagosan:

• Annak előfordulása, amit a résztvevő elviselhetetlen AE-ként érzékel.
• Képtelenség betartani a tanulmányi eljárásokat
• Résztvevői döntés

A vizsgálat felépítése szerint a résztvevőknek a következő három lehetőségük van a visszavonásra;

1. A résztvevők visszavonulhatnak az aktív nyomon követéstől és a további kommunikációtól, de lehetővé teszik a vizsgálati csoport számára, hogy továbbra is hozzáférjen egészségügyi feljegyzéseikhez és minden olyan releváns kórházi adathoz, amelyet a rutin standard ellátás részeként rögzítenek; azaz CT-vizsgálatok, véreredmények és a betegség progressziójára vonatkozó adatok stb.
2. A résztvevők kiléphetnek a vizsgálatból, de a visszavonásig szerzett adatokat és mintákat meg kell őrizni a vizsgálati elemzéshez. A visszavonást követően nem gyűjtenek további adatokat vagy mintákat.
3. A résztvevők teljesen kiléphetnek a vizsgálatból, és a visszavonásig gyűjtött mintákat kivehetik. A már begyűjtött mintákat nem használják fel a végső vizsgálati elemzésben.

4. Ezen túlmenően a vizsgáló bármikor megszakíthatja a résztvevőt a vizsgálatban, ha a vizsgáló bármely okból szükségesnek tartja, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Alkalmatlanság (akár a vizsgálat során merül fel, akár a szűrés során visszamenőleg figyelmen kívül hagyták)

Azok a résztvevők, akik úgy döntenek, hogy kilépnek a vizsgálatból, nem cserélődnek le. Az elállás típusát és az elállás okát a CRF rögzíti. Ha a résztvevőt nemkívánatos esemény miatt vonják vissza, a vizsgáló utóellenőrzést vagy telefonhívást szervez a nemkívánatos esemény megszűnéséig vagy.

ÉRTÉKELÉS ÉS NYOMON KÖVETÉS Opcionális nyomon követés és értékelés

A fenti 3.3. szakaszban leírtak szerint a résztvevők beleegyeznek egy végső nyomon követési értékelésbe és egy opcionális időközi értékelésbe.

Választható 2. vizit (kb. 6 hónap) (COVID-19 fertőzés utáni betegek és megfelelő kontrollok) Az 1. vizit összes értékelését megismétlik. Az 1. látogatás összes értékelése megismétlődik.

A látogatások időtartama 1 nap. A 2. látogatás nem kötelező, az 1. és a 3. látogatás kötelező. A kutatásspecifikus látogatások esetén a résztvevők utazási költségtérítést kapnak. Ez magában foglalja a benzin, parkoló, taxi költségtérítését.

Az összes COVID-19-beteg klinikai kimenetelére vonatkozó adatokat és a klinikai szkennelésekből származó képeket a fertőzés és a kórházi kezelés, valamint a nyomon követés körüli időszakából is gyűjtjük. A klinikai okokból elvégzett laboratóriumi elemzéseket és mellkasi képalkotási eredményeket is összegyűjtik. Hozzáférés a résztvevők egészségügyi feljegyzéseihez és minden olyan releváns kórházi adathoz, amelyet a rutin standard ellátás részeként rögzítenek; azaz a CT-vizsgálatokat, a véreredményeket és a betegség progressziójára vonatkozó adatokat stb. a páciens beleegyezésével szerezzük be a kórházi elektronikus betegnyilvántartásokból és az NHS digitális adataiból. A vizsgálat vége az a pont, amikor a beteg végső nyomon követése és értékelése befejeződött.

Az UKILD-Post COVID Study részletes képkezelési protokollja átfogó vázlatot ad az UKILD képgyűjtés céljáról, működéséről, módszereiről, irányelveiről és irányításáról. Leírja a képek összegyűjtésére és tárolására használt eljárásokat. (1. függelék)

STATISZTIKA ÉS ADATELEMZÉS

Az MDT-vel megerősített PC-ILD prevalenciáját mind a korai (6 hónapig), mind a késői (10-15 hónapos) időpontokban, és a teljes vizsgálati populáción belül értékelik. A szélesebb körben előforduló radiológiai rendellenességek és fenotípusos minták előfordulását szintén leíró elemzésben értékelik, a demográfiai adatokkal, a hematológiai és biokémiai profilokkal, a fiziológiai teljesítőképességgel és a betegek által jelentett kimenetelekkel együtt. Az elemzéseket általánosságban és rétegzettségben kell elvégezni a kórházi és nem kórházi kezelés, valamint a fent meghatározott kórházi betegek fertőzésének súlyossága szerint.

A PC-ILD evolúcióját tükröző biomarkerek kiindulási és longitudinális változásait, beleértve a keringő faktorokat és a részletes szerológiai és sejtelemzésből származó sejttípusokat, többszintű modellekben értékelik az asszociációk tesztelésére a PC-ILD késői megléte vagy hiánya alapján. időpontok (10-15 hónap), valamint a radiológiai minták progressziója, felbontása vagy fennmaradása a követési időpontokban.

Az elemzéseket standard epidemiológiai és statisztikai genetikai módszertannal végezzük. Ez magában foglalja a keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatokat, valamint a betegségek prevalenciájának és előfordulásának elemzését.

Az elemzés tervezése és a kontrollok kiválasztása a kutatási kérdés pontos természetétől függ. Egy adott COVID-19-következmény kockázati tényezőinek azonosítása magában foglalná mind az UKILD-Long COVID-on belüli ellenőrzéseket (a következmények nélkül), mind a szerológiailag pozitív kontrollokat a Longitudinal Population Studies (például UK Biobank, Coronagenes) prospektív kérdőíves és egészségügyi nyilvántartási kapcsolataival. , EXCEED) és a már meglévő betegségcsoportok. A következmények (például szarkopénia) klinikai jellemzőinek, altípusainak és pályáinak jellemzésére és megértésére irányuló elemzések értékelnék a vizsgált következményekkel járó UKILD-Long COVID résztvevők keresztmetszeti és longitudinális klinikai adatait és biomarkereit.

Az UKILD-ig tartó COVID-tanulmányozócsoportot alkotó résztvevő szervezetek kiterjedt tapasztalattal rendelkeznek a betegségspecifikus és általános populációs kohorsz-tanulmányok kidolgozásában és együttműködésben történő felhasználásában mind nemzeti, mind nemzetközi szinten, lehetővé téve a kontrollpopulációkhoz való hozzáférést, valamint a kutatási stratégiák összehangolását a gyors validálás érdekében és a leletek megismétlése.

A statisztikai szignifikancia küszöbértékeket minden egyes elemzés előtt meghatározzák, és figyelembe veszik a többszörös tesztelés és az előzetes bizonyítékok kérdéseit.

Az adatokat és minden megfelelő dokumentációt a vizsgálat befejezését követően legalább 10 évig meg kell őrizni, beleértve a nyomon követési időszakot is.

Projekt statisztikus: Dr Iain Stewart email:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, London, SW3 6LY