Британское исследование интерстициальной болезни легких при длительном COVID-19 (UKILD-Long COVID): понимание бремени интерстициального заболевания легких при длительном COVID. (UKILD)

Учитывая большое количество пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, крайне важно определить степень PC-ILD; его естественное течение определяло, в частности, является ли оно ограниченным во времени воспалением и обратимым, или развивается в персистирующий или даже прогрессирующий фиброз. Определение естественного течения ПК-ИЗЛ и факторов риска, а также биомаркеров, связанных с исходом, таким как прогрессирование заболевания, позволит точно подобрать подход к лечению, такому как иммуномодуляция или антифиброзная терапия [6], стратификация на клинические испытания, прогнозирование и соответствующее обслуживание. обеспечение. Это облегчит оценку и определение приоритетности как традиционных, так и новых методов лечения, используемых при лечении COVID-19 в острой фазе, чтобы смягчить последующее развитие ПК-ИЗЛ. Изучая долгосрочные последствия инфекции SARS-CoV-2 для всего спектра заболеваний COVID-19, начиная от не госпитализированных пациентов с легкими симптомами и заканчивая пациентами, которым требуется искусственная вентиляция легких, мы определим факторы риска РПЖ. -ИЗЛ, включая тяжесть заболевания, генетические факторы хозяина и эффекты противовирусного и иммуномодулирующего лечения, проводимого в острой фазе заболевания. Исследование UKILD Post COVID — это проспективное многоцентровое обсервационное когортное исследование, которое будет проводиться Национальным институтом сердца и легких Имперского колледжа и финансироваться Советом медицинских исследований UKRI и профессорской группой NIHR (RGJ).

Исследование PHOSP COVID (ISRCTN10980107) — это национальный консорциум, который предоставляет платформу для изучения долгосрочных последствий госпитализаций с COVID-19 [18]. Ожидается, что 10 000 человек, госпитализированных с COVID-19, будут включены в базовые оценки после положительного результата ПЦР на SARS-C0V-2 и будут набраны через платформу PHOSP. Описанное здесь исследование будет направлено на набор еще 2000 человек с подтвержденным диагнозом COVID-19, которые не были госпитализированы, но поступили в клиники длительного лечения COVID с постоянными респираторными симптомами, такими как одышка или кашель, и были направлены на поперечное сканирование (компьютерная томография). , КТ) на исходном уровне (через 3 месяца после первых симптомов COVID-19) [19]. В общей сложности до 12 000 человек будут оценены для долгосрочного наблюдения в рамках исследования UKILD-Post COVID. После оценки пациентов после COVID на исходном уровне (~ 3-6 месяцев после заражения, как определено выше), пациенты с клиническими и рентгенологическими признаками, свидетельствующими об ИЗЛ, будут включены в популяцию исследования UKILD-Post COVID. При наличии противопоказаний к КТ и при наличии клинических показаний участники будут иметь право на протонную МРТ с ультракоротким эхом 3D (UTE) в качестве замены КТ. Если люди соответствуют критериям для первоначального включения в исследование (COVID-19 и клинические показания для КТ), но не имеют клинических, радиологических или физиологических признаков ИЗЛ, им будет предложено зарегистрироваться в качестве части контрольной когорты для последующего наблюдения.

В этом протоколе подробно описывается исследовательское партнерство между Imperial (партнер по респираторному центру BREATHE) и партнерскими организациями.

2 ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основная цель Основная цель исследования — определить распространенность ИЗЛ через 12 месяцев после заражения SARS-CoV-2 и определить, коррелирует ли клиническая тяжесть с тяжестью ИЗЛ у выживших.

2.2 Второстепенные цели

1. для дальнейшего определения популяции ПК-ИЗЛ, в частности, для описания возникающих фенотипов и факторов риска ПК-ИЗЛ
2. определить естественное течение фенотипов PC-ILD в продольном направлении
3. изучить патомеханизмы PC-ILD для кандидатов на прогностические и тераностические биомаркеры.

2.3 Основная конечная точка

1. Первичной конечной точкой исследования является рентгенологически подтвержденный диагноз фиброзной или нефиброзной ИЗЛ в течение 12 месяцев после COVID-19. Вспомогательные исследования будут иметь ко-первичную конечную точку изменения радиологической степени PC-ILD.

2.4 Вторичные конечные точки

1. прогрессирующее ухудшение функции легких в период от 3 до 12 месяцев, определяемое как относительное снижение ФЖЕЛ на ≥10%, или относительное снижение DLco на ≥10%, или увеличение радиологической степени PC-ILD с помощью анализа изображений [20].
2. Разрешение ИЗЛ, определяемое относительным улучшением ФЖЕЛ, DLco на ≥10% или уменьшением рентгенологической степени.
3. Сохранение ИЗЛ у тех, кто не соответствует определению прогрессирования или разрешения
4. Наличие интерстициальных аномалий легких (ИЛА) на рентгенологических изображениях, которые не соответствуют определению ИЗЛ.
5. Комплексный ряд клинических, молекулярных, МРТ и биохимических параметров будет оцениваться как биомаркеры.

Предварительные оценки Скрининг и оценка соответствия Пациенты будут оцениваться медицинскими бригадами на соответствие критериям включения или исключения.

Медицинские бригады в местах набора подтвердят, что пациенты инфицированы SARS-CoV2, прежде чем подойти к ним. Участники должны удовлетворять всем утвержденным критериям включения и исключения протокола. Затем участникам будет предложено принять участие, и в начале визита будет получено информированное согласие. 1. До получения согласия будет проведен предварительный отбор на соответствие требованиям. Это будет сделано бригадой непосредственной помощи с использованием записей пациентов. Не будет доступа к идентифицирующим данным пациента за пределами бригады непосредственной помощи до получения согласия.

Скрининг и соответствие требованиям для участников PHOSP COVID/C-MORE Для участников PHOSP-COVID скрининг и оценка соответствия требованиям будут проводиться в соответствии с протоколом, утвержденным REC (IRAS ID 285439).

Все пациенты могут быть направлены на другие соответствующие пост-COVID-исследования, включая POSTCODE и XMAS, но не ограничиваясь ими.

3 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Проспективное обсервационное исследование госпитализированных и не госпитализированных пациентов после заражения SARS-CoV-2. Исследование направлено на набор 2000 человек с подтвержденным COVID-19, которые не были госпитализированы, но поступили в клиники длительного лечения COVID с постоянными респираторными симптомами, такими как одышка или кашель, и направлены на исследование поперечного сечения (компьютерная томография, КТ) на исходном уровне. (через 3 месяца после первых симптомов COVID-19). Исследование продлится 18 месяцев.

Описание процедуры (процедур) исследования Анамнез и обследование (10 минут): Медицинский анамнез, аллергии, лекарства и антропометрические измерения, включая рост, вес и индекс массы тела, будут записаны во время исследовательского визита (или взяты из больничных заметок. Или данные PHOPS)

Сбор образцов крови (10 минут):

Будут взяты образцы плазмы/сыворотки для биомаркеров повреждения эпителия и эндотелия, коагуляции и генетики Анкеты (45 минут) Участникам будет предоставлено семь анкет; 36 Краткий опрос (SF-36), Шкала клинической слабости (CFS), Анкета здоровья пациента 9 (PHQ9), Монреальская оценка когнитивных функций (MOCA), Оценка одышки-12, EQ5D-5L, FACIT-F в конце каждого ознакомительный визит.

Для участников, одновременно включенных в исследование PHOSP-COVID, никаких исследований не требуется.

3.3 Исходная и последующая оценка Первоначальный подход к пациенту Оценка приемлемости клинической командой Информация об исследовании и письмо-приглашение предоставлены подходящим пациентам

Визит 1 (~3 месяца) (пациенты, перенесшие инфекцию COVID-19)

1. Проверка соответствия требованиям с участником
2. Получить письменное информированное согласие
3. Анамнез и антропометрические измерения, т.е. рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)
4. Сбор проб крови (6-10 мл)
5. Легочная функциональная проба (20 минут)
6. Дополнительный тест 6-минутной ходьбы (6MWT) (10 минут)
7. Опросник качества жизни (SF-36) (10 минут)
8. Шкала клинической слабости (CFS) (5 минут)
9. Опросник личного здоровья (PHQ) (10 минут)
10. Монреальский когнитивный тест MOCA (10 минут)
11. Одышка 12 баллов (10 минут)
12. EQ5D-5L (10 минут)
13. Анкета FACIT-F (10 минут)

Необязательный визит 2 (~ 6 месяцев) (пациенты, перенесшие инфекцию COVID-19, и соответствующие контроли) Все оценки визита 1 будут повторены.

Визит 3 (~12 месяцев) (пациенты, перенесшие инфекцию COVID-19) Все оценки визита 1 будут повторены. Посещения планируются в течение 1 дня. Визит 2 необязателен, визиты 1 и 3 обязательны.

3.3 Мониторинг клинических событий и повторный анализ предыдущих сканирований (по клиническим показаниям) Данные клинических исходов и изображения клинических сканирований для всех пациентов с COVID-19 также будут собираться примерно во время заражения и госпитализации и последующего наблюдения. Лабораторные анализы и результаты визуализации органов грудной клетки, проведенные по клиническим показаниям, также будут собираться. Доступ к медицинским записям участников и любым соответствующим больничным данным, которые записываются в рамках обычного стандарта лечения; т. е. компьютерная томография, результаты анализа крови, данные о прогрессировании заболевания и т. д. будут получены с согласия пациента из электронных карт пациентов больницы и цифровых систем NHS.

3.4 Обращение с пробами Будут собраны образцы крови для анализа сывороточных маркеров воспаления, сывороточных биомаркеров эндотелиального и эпителиального повреждения и исследований коагуляции, вирусной серологии, вирусной ПЦР и секвенирования всего генома, секвенирования рибонуклеиновой кислоты и проточной цитометрии крови. Анализ образцов венозной крови будет проводиться в местных лабораториях NHS. При согласии Участника около 10 мл крови будет храниться в отделении сердечно-сосудистой медицины для дальнейшего анализа в рамках сотрудничества с другими группами. Образцы не будут собираться у участников, которые также участвуют в программе PHOSP-COVID.

Критерии вывода

Досрочное прекращение/выход участников: в ходе исследования участник может в любое время досрочно отказаться от исследуемого лечения. Это может произойти по нескольким причинам, включая, но не ограничиваясь:

• Возникновение того, что участник воспринимает как невыносимое НЯ.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования
• Решение участника

В соответствии с дизайном исследования у участников могут быть следующие три варианта выхода из исследования;

1. Участники могут отказаться от активного последующего наблюдения и дальнейшего общения, но разрешить исследовательской группе продолжать доступ к своим медицинским записям и любым соответствующим больничным данным, которые записываются в рамках обычного стандарта лечения; т. е. компьютерная томография, результаты анализа крови, данные о прогрессировании заболевания и т. д.
2. Участники могут выйти из исследования, но данные и образцы, полученные до момента выхода, должны быть сохранены для использования в анализе исследования. Никакие дополнительные данные или образцы не будут собираться после изъятия.
3. Участники могут полностью выйти из исследования и забрать образцы, собранные до момента выхода. Уже собранные образцы не будут использоваться в окончательном анализе исследования.

4. Кроме того, Исследователь может исключить участника из исследования в любое время, если Исследователь сочтет это необходимым по любой причине, включая, помимо прочего:

   • Неприемлемость (либо возникшая во время исследования, либо пропущенная ретроспективно при скрининге)

Участники, решившие выйти из исследования, не будут заменены. Тип вывода и причина вывода будут записаны в CRF. Если участник исключается из-за нежелательного явления, исследователь организует последующие визиты или телефонные звонки до тех пор, пока нежелательное явление не будет устранено или .

ОЦЕНКА И ПОСЛЕДУЮЩИЕ ДЕЙСТВИЯ Необязательные последующие действия и оценка

Как ранее подробно описано в разделе 3.3 выше, участники соглашаются на окончательную последующую оценку и необязательную промежуточную оценку.

Необязательный визит 2 (~ 6 месяцев) (пациенты, перенесшие инфекцию COVID-19, и соответствующие контроли) Все оценки визита 1 будут повторены. Все оценки визита 1 будут повторены.

Посещения планируются в течение 1 дня. Визит 2 необязателен, посещения 1 и 3 обязательны. Для исследовательских визитов участникам будет предложено возмещение транспортных расходов. Это включает в себя возмещение расходов на бензин, парковку, такси.

Данные о клинических исходах и изображения клинических сканирований для всех пациентов с COVID-19 также будут собираться примерно во время заражения, госпитализации и последующего наблюдения. Лабораторные анализы и результаты визуализации органов грудной клетки, проведенные по клиническим показаниям, также будут собираться. Доступ к медицинским записям участников и любым соответствующим больничным данным, которые записываются в рамках обычного стандарта лечения; т. е. компьютерная томография, результаты анализа крови, данные о прогрессировании заболевания и т. д. будут получены с согласия пациента из электронных карт пациентов больницы и цифровых систем NHS. Окончание исследования будет точкой, в которой будет завершено окончательное последующее наблюдение и оценка пациента.

Подробный протокол управления изображениями для исследования UKILD-Post COVID предоставляет исчерпывающее описание цели, работы, методов, политик и управления сбором изображений для UKILD. В нем описываются процедуры, используемые для сбора и хранения изображений. (Приложение 1)

СТАТИСТИКА И АНАЛИЗ ДАННЫХ

Распространенность ПК-ИЗЛ, подтвержденного MDT, как в ранние (до 6 месяцев), так и в более поздние (10–15 месяцев) сроки, будет оцениваться в общей популяции исследования. Распространенность более широких радиологических аномалий и фенотипических паттернов также будет оцениваться в описательном анализе вместе с демографическими, гематологическими и биохимическими профилями, физиологическими показателями и показателями результатов, сообщаемыми пациентами. Анализы будут проводиться в целом и стратифицированы в соответствии с госпитализированными и не госпитализированными, а также тяжестью инфекции у госпитализированных пациентов, как определено выше.

Исходные и лонгитюдные изменения биомаркеров, отражающие эволюцию ПК-ИЗЛ, включая циркулирующие факторы и типы клеток из подробного серологического и клеточного анализа, будут оцениваться в многоуровневых моделях для повторных измерений для проверки ассоциаций в соответствии с наличием или отсутствием ПК-ИЗЛ на поздних стадиях. моменты времени (10-15 месяцев), а также в зависимости от прогрессирования, разрешения или сохранения рентгенологических паттернов в течение последующих периодов времени.

Анализы будут проводиться с использованием стандартной методологии эпидемиологической и статистической генетики. Это будет включать перекрестные и лонгитудинальные исследования, а также анализ распространенности и заболеваемости.

План анализа и выбор средств контроля будут зависеть от точного характера вопроса исследования. Выявление факторов риска для конкретных последствий COVID-19 будет включать в себя контроль как из UKILD-Long COVID (без последствий), так и контроль с положительным серологическим анализом с проспективной анкетой и связью с медицинскими картами из продольных популяционных исследований (например, UK Biobank, Coronagenes). , EXCEED) и когорты ранее существовавших заболеваний. Анализы, направленные на характеристику и понимание клинических особенностей, подтипов и траекторий последствий (например, саркопении), будут оценивать поперечные и продольные клинические данные и биомаркеры участников UKILD-Long COVID, которые обращаются с изучаемыми последствиями.

Организации-участники, входящие в состав исследовательской группы UKILD по COVID, имеют обширный опыт разработки и совместного использования когортных исследований по конкретным заболеваниям и общей популяции как на национальном, так и на международном уровне, что обеспечивает доступ к контрольным популяциям и согласование исследовательских стратегий для быстрой проверки и тиражирование выводов.

Пороги статистической значимости будут определены перед каждым анализом и будут учитывать вопросы многократного тестирования и априорные доказательства.

Данные и вся соответствующая документация будут храниться не менее 10 лет после завершения исследования, включая период последующего наблюдения.

Статистик проекта: д-р Иэн Стюарт электронная почта:

iain.stewart@imperial.ac.uk Здание Национального института сердца и легких Гая Скэддинга, Кейл-стрит, Лондон, SW3 6LY