De UK Interstitial Lung Disease Long-COVID19 Study (UKILD-Long COVID): inzicht in de last van interstitiële longziekte bij Long COVID. (UKILD)

Gezien het grote aantal patiënten dat is geïnfecteerd met SARS-CoV-2, is het essentieel dat de omvang van PC-ILD wordt bepaald; de natuurlijke geschiedenis bepaalde met name of het een in de tijd beperkte ontsteking is en reversibel is, of zich ontwikkelt tot aanhoudende of zelfs progressieve fibrose. Het bepalen van de natuurlijke geschiedenis van PC-ILD, en risicofactoren, evenals biomarkers die verband houden met uitkomst zoals ziekteprogressie, zal een nauwkeurige benadering mogelijk maken van behandelingen zoals immunomodulatie of antifibrotische therapie [6], stratificatie in klinische onderzoeken, prognose en passende service voorraad. Dit zal de beoordeling en prioritering van zowel conventionele als nieuwe therapieën die worden gebruikt bij de behandeling van COVID-19 tijdens de acute fase vergemakkelijken om de daaropvolgende ontwikkeling van PC-ILD te verminderen. Door de langetermijnimplicaties van SARS-CoV-2-infectie te onderzoeken voor het volledige spectrum van de ziekte van COVID-19, variërend van niet-gehospitaliseerde patiënten die in de gemeenschap worden behandeld met milde symptomen tot patiënten die mechanische beademing nodig hebben, zullen we de risicofactoren voor pc definiëren -ILD inclusief de ernst van de ziekte, genetische factoren van de gastheer en de effecten van antivirale en immunomodulerende behandeling toegediend tijdens de acute fase van de ziekte. De UKILD Post COVID-studie is een prospectieve multicenter observationele cohortstudie die zal worden beheerd door het Imperial College National Heart and Lung Institute en gefinancierd door de UKRI Medical Research Council en een NIHR-hoogleraarschap (RGJ).

De PHOSP COVID-studie (ISRCTN10980107) is een nationaal consortium dat een platform biedt om de langetermijngevolgen van COVID19-ziekenhuisopnames te bestuderen [18]. Naar verwachting zullen 10.000 personen die door COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, worden opgenomen in basisbeoordelingen nadat ze positief zijn getest op PCR voor SARS-C0V-2 en zullen worden gerekruteerd via het PHOSP-platform. De hier beschreven studie heeft als doel om nog eens 2000 personen te rekruteren, met bewezen COVID-19, die niet in het ziekenhuis werden opgenomen maar werden gepresenteerd aan long-COVID-klinieken met aanhoudende ademhalingssymptomen zoals kortademigheid of hoesten en die worden doorverwezen voor cross-sectionele beeldvorming (computertomografie , CT) bij baseline (3 maanden weken na hun eerste COVID-19-symptomen) [19]. In totaal zullen maximaal 12.000 mensen worden beoordeeld voor longitudinale follow-up in de UKILD-Post COVID-studie. Na beoordeling van post-COVID-patiënten bij baseline (~3-6 maanden na infectie zoals hierboven gedefinieerd), zullen degenen met klinische en radiologische kenmerken die wijzen op ILD worden opgenomen in de UKILD-post-COVID-onderzoekspopulatie. Waar er contra-indicaties zijn voor CT en indien klinisch geïndiceerd, komen deelnemers in aanmerking voor een onderzoeksgestuurde 3D ultrakorte echotijd (UTE) protonen-MRI als surrogaat voor CT. Wanneer individuen voldoen aan de criteria voor initiële opname in het onderzoek (COVID-19 en klinische indicatie voor CT-scanning) maar geen klinische, radiologische of fysiologische kenmerken van ILD hebben, zullen ze worden uitgenodigd om zich in te schrijven als onderdeel van het controlecohort voor follow-up.

Dit protocol beschrijft het onderzoekspartnerschap tussen Imperial (BREATHE Respiratory hub-partner) en partnerorganisaties.

2 STUDIEDOELSTELLINGEN

2.1 Primair doel Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van de prevalentie van ILD 12 maanden na SARS-CoV-2-infectie en of de klinische ernst correleert met de ernst van ILD bij overlevenden.

2.2 Secundaire doelstellingen

1. om de PC-ILD-populatie verder te definiëren, in het bijzonder om de opkomende fenotypes en risicofactoren van PC-ILD te beschrijven
2. om de natuurlijke geschiedenis van PC-ILD-fenotypes longitudinaal te bepalen
3. pathomechanismen van PC-ILD onderzoeken voor kandidaat-prognostische en theranostische biomarkers.

2.3 Het primaire eindpunt

1. Het primaire eindpunt van de studie is een radiologisch bevestigde diagnose van fibrotische of niet-fibrotische ILD in de 12 maanden na COVID-19. Deelstudies zullen een co-primair eindpunt hebben van verandering in de radiologische omvang van PC-ILD.

2.4 De secundaire eindpunten

1. progressieve longfunctiestoornis tussen 3 en 12 maanden, gedefinieerd als ≥10% relatieve afname in FVC, of ​​≥10% relatieve afname in DLco, of toenemende radiologische omvang van PC-ILD met behulp van beeldanalyse [20].
2. Oplossing van ILD, zoals gedefinieerd door ≥10% relatieve verbetering in FVC, DLco, of vermindering van radiologische omvang.
3. Persistentie van ILD bij degenen die niet voldoen aan de definitie van progressie of resolutie
4. Aanwezigheid van interstitiële longafwijkingen (ILA) op radiologische beelden die niet voldoen aan de definitie van ILD.
5. Een uitgebreide reeks klinische, moleculaire, MRI- en biochemische parameters zal als biomarkers worden beoordeeld.

Evaluaties voorafgaand aan rekrutering Screening en beoordeling van geschiktheid Patiënten zullen door de klinische teams worden beoordeeld op geschiktheid op basis van de in- of uitsluitingscriteria.

De klinische teams op de wervingslocaties zullen bevestigen dat patiënten besmet zijn met SARS-CoV2 voordat ze hen benaderen. Deelnemers moeten voldoen aan alle goedgekeurde opname- en uitsluitingscriteria van het protocol. Deelnemers worden vervolgens uitgenodigd om deel te nemen en geïnformeerde toestemming wordt verkregen aan het begin van bezoek 1. Voorafgaand aan de toestemming vindt een pre-screening op geschiktheid plaats. Dit wordt gedaan door het directe zorgteam aan de hand van patiëntnotities. Voorafgaand aan de toestemming is er geen toegang tot de identificeerbare patiëntgegevens buiten het directe zorgteam.

Screening en geschiktheid voor PHOSP COVID/C-MORE-deelnemers Voor PHOSP-COVID-deelnemers zal screening en geschiktheidsbeoordeling plaatsvinden volgens het door REC goedgekeurde protocol (IRAS ID 285439).

Alle patiënten kunnen worden doorverwezen naar andere relevante post-COVID-onderzoeken, inclusief maar niet beperkt tot POSTCODE en XMAS.

3 STUDIEOPZET Prospectieve observationele studie van gehospitaliseerde en niet-gehospitaliseerde patiënten na infectie met SARS-CoV-2. De studie heeft tot doel 2000 personen te rekruteren, met bewezen COVID-19, die niet in het ziekenhuis werden opgenomen maar werden gepresenteerd aan Long-COVID-klinieken met aanhoudende ademhalingssymptomen zoals kortademigheid of hoesten en die bij baseline worden doorverwezen voor cross-sectionele beeldvorming (computertomografie, CT). (3 maanden weken na hun eerste COVID-19-symptomen). Het onderzoek zal 18 maanden duren.

Beschrijving van de onderzoeksprocedure(s) Geschiedenis en onderzoek (10 min.): Medische geschiedenis, allergieën, medicijnen en antropometrische metingen inclusief lengte, gewicht en body mass index zullen tijdens het studiebezoek worden geregistreerd (of uit de ziekenhuisaantekeningen worden gehaald. of PHOPS-gegevens)

Bloedafname (10 min):

Er worden monsters genomen voor plasma/serum voor biomarkers voor epitheliale en endotheliale schade, coagulatie en genetica. Vragenlijsten (45 min.) De deelnemers krijgen zeven vragenlijsten; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoea-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F aan het eind van elk studie bezoek.

Er zijn geen onderzoeken vereist voor deelnemers die zich mede hebben ingeschreven voor de PHOSP-COVID-studie.

3.3 Baseline- en follow-upbeoordelingen Initiële patiëntbenadering Geschiktheidsbeoordeling door klinisch team Onderzoeksinformatie en uitnodigingsbrief verstrekt aan in aanmerking komende patiënten

Bezoek 1 (~3 maanden) (Post-COVID-19-infectiepatiënten)

1. Beoordeling van geschiktheid met deelnemer
2. Zorg voor schriftelijke geïnformeerde toestemming
3. Geschiedenis en antropometrische metingen, b.v. lengte, gewicht, body mass index (BMI)
4. Bloedafname (6-10 ml).
5. Longfunctietest (20 minuten)
6. Optionele looptest van 6 minuten (6MWT) (10 minuten)
7. Vragenlijst kwaliteit van leven (SF-36) (10 minuten)
8. Clinical Frailty Scale (CVS) (5 minuten)
9. Persoonlijke gezondheidsvragenlijst (PHQ) (10 minuten)
10. Montreal Cognitieve Beoordeling MOCA (10 minuten)
11. Dyspnoe 12 score (10 minuten)
12. EQ5D-5L (10 minuten)
13. FACIT-F vragenlijst (10 minuten)

Optioneel bezoek 2 (~6 maanden) (Post-COVID-19-infectiepatiënten en gematchte controles) Alle beoordelingen van bezoek 1 worden herhaald.

Bezoek 3 (~12 maanden) (Post-COVID-19-infectiepatiënten) Alle beoordelingen van bezoek 1 worden herhaald. Bezoeken worden gepland op 1 dag. Bezoek 2 is optioneel, Bezoek 1 en 3 zijn verplicht.

3.3 Monitoring van klinische gebeurtenissen en heranalyse van eerdere scans (klinisch geïndiceerd) Gegevens over klinische resultaten en beelden van klinische scans voor alle COVID-19-patiënten zullen ook worden verzameld rond het tijdstip van infectie en ziekenhuisopname en follow-up. Laboratoriumanalyses en resultaten van borstbeeldvorming die om klinische redenen zijn uitgevoerd, zullen ook worden verzameld. Toegang tot medische dossiers van deelnemers en alle relevante ziekenhuisgegevens die zijn vastgelegd als onderdeel van routinematige zorg; d.w.z. CT-scans, bloedresultaten en gegevens over ziekteprogressie enz. zullen met toestemming van de patiënt worden verkregen uit de elektronische patiëntendossiers van het ziekenhuis en de digitale NHS

3.4 Monsterbehandeling Bloedmonsters voor de analyse van serumontstekingsmarkers, serumbiomarkers van endotheliaal en epitheelletsel en stollingsonderzoeken, virale serologie, virale PCR en sequentiebepaling van het gehele genoom, sequentiebepaling van ribonucleïnezuur en flowcytometrie in bloed zullen worden verzameld. Analyse van veneuze bloedmonsters zal worden uitgevoerd in lokale NHS-laboratoria. Als de Deelnemer ermee instemt, wordt ongeveer 10 ml bloed opgeslagen in de afdeling Cardiovasculaire Geneeskunde voor verdere analyse als onderdeel van samenwerking met andere groepen. Er worden geen monsters afgenomen van deelnemers die ook deelnemen aan PHOSP-COVID

Intrekkingscriteria

Voortijdige stopzetting/terugtrekking van deelnemers: Tijdens de loop van de studie kan een deelnemer ervoor kiezen om zich op elk moment voortijdig terug te trekken uit de studiebehandeling. Dit kan verschillende redenen hebben, waaronder maar niet beperkt tot:

• Het optreden van wat de deelnemer als onverdraaglijke AE waarneemt.
• Onvermogen om te voldoen aan studieprocedures
• Beslissing deelnemer

Volgens de opzet van het onderzoek kunnen deelnemers de volgende drie opties hebben om zich terug te trekken;

1. Deelnemers kunnen zich terugtrekken uit actieve follow-up en verdere communicatie, maar het onderzoeksteam toestaan ​​om toegang te blijven houden tot hun medische dossiers en alle relevante ziekenhuisgegevens die zijn vastgelegd als onderdeel van de standaard zorgstandaard; d.w.z. CT-scans, bloedresultaten en ziekteprogressiegegevens enz.
2. Deelnemers kunnen zich terugtrekken uit het onderzoek, maar de gegevens en monsters die zijn verkregen tot het moment van terugtrekking moeten worden bewaard voor gebruik in de onderzoeksanalyse. Na intrekking worden geen verdere gegevens of monsters verzameld.
3. Deelnemers kunnen zich volledig terugtrekken uit het onderzoek en monsters terugtrekken die zijn verzameld tot aan het punt van terugtrekking. De reeds verzamelde monsters zouden niet worden gebruikt in de uiteindelijke studieanalyse.

4. Bovendien kan de onderzoeker een deelnemer op elk moment uit het onderzoek halen als de onderzoeker dit om welke reden dan ook noodzakelijk acht, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Niet in aanmerking komen (ontstaan ​​tijdens het onderzoek of achteraf over het hoofd gezien bij de screening)

Deelnemers die ervoor kiezen zich terug te trekken uit het onderzoek, worden niet vervangen. Het type opname en de reden voor opname worden vastgelegd in de CRF. Als de deelnemer wordt teruggetrokken vanwege een bijwerking, regelt de onderzoeker vervolgbezoeken of telefoontjes totdat de bijwerking is verdwenen of .

BEOORDELING EN OPVOLGING Optionele opvolging en beoordeling

Zoals eerder beschreven in paragraaf 3.3 hierboven, stemmen deelnemers in met een definitieve vervolgbeoordeling en een optionele tussentijdse beoordeling

Optioneel bezoek 2 (~6 maanden) (Post-COVID-19-infectiepatiënten en gematchte controles) Alle beoordelingen van bezoek 1 worden herhaald. Alle visit 1 beoordelingen worden herhaald.

Bezoeken worden gepland op 1 dag. Bezoek 2 is optioneel, bezoek 1 en 3 zijn verplicht. Voor onderzoeksspecifieke bezoeken krijgen deelnemers een vergoeding voor reiskosten aangeboden. Dit is inclusief vergoeding voor benzine, parkeren, taxi's.

Klinische uitkomstgegevens en beelden van klinische scans voor alle COVID-19-patiënten zullen ook worden verzameld rond het moment van infectie en ziekenhuisopname en follow-up. Laboratoriumanalyses en resultaten van borstbeeldvorming die om klinische redenen zijn uitgevoerd, zullen ook worden verzameld. Toegang tot medische dossiers van deelnemers en alle relevante ziekenhuisgegevens die zijn vastgelegd als onderdeel van routinematige zorg; d.w.z. CT-scans, bloedresultaten en gegevens over ziekteprogressie enz. zullen met toestemming van de patiënt worden verkregen uit de elektronische patiëntendossiers van het ziekenhuis en de digitale NHS. Het einde van het onderzoek zal het punt zijn waarop de laatste follow-up en beoordeling van de patiënt zijn voltooid.

Een gedetailleerd beeldbeheerprotocol voor de UKILD-Post COVID-studie biedt een uitgebreid overzicht van het doel, de werking, de methoden, het beleid en het beheer van de beeldverzameling voor UKILD. Het beschrijft de procedures die worden gebruikt om afbeeldingen te verzamelen en op te slaan. (bijlage 1)

STATISTIEKEN EN DATA-ANALYSE

De prevalentie van MDT-bevestigde PC-ILD op zowel vroege (tot 6 maanden) als opnieuw op late (10-15 maanden) tijdstippen en zal worden beoordeeld binnen de totale onderzoekspopulatie. De prevalentie van bredere radiologische afwijkingen en fenotypische patronen zullen ook worden beoordeeld in een beschrijvende analyse, samen met demografische, hematologische en biochemische profielen, fysiologische prestaties en door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten. Analyses zullen globaal worden uitgevoerd en gestratificeerd volgens gehospitaliseerde en niet-gehospitaliseerde patiënten, evenals de ernst van de infectie bij gehospitaliseerde patiënten zoals hierboven gedefinieerd.

Baseline en longitudinale veranderingen in biomarkers die de evolutie van PC-ILD weerspiegelen, inclusief circulerende factoren en celtypes uit gedetailleerde serologische en cellulaire analyse, zullen worden beoordeeld in modellen op meerdere niveaus voor herhaalde maatregelen om associaties te testen op basis van de aan- of afwezigheid van PC-ILD op het laatste moment. tijdspunten (10-15 maanden), en volgens progressie, resolutie of persistentie van radiologische patronen gedurende follow-up tijdspunten.

Analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van standaard epidemiologische en statistische genetica-methodologie. Dit omvat cross-sectionele en longitudinale studies en analyses van de prevalentie en incidentie van ziekten.

Het ontwerp van de analyse en de keuze van controles zullen afhangen van de precieze aard van de onderzoeksvraag. Identificatie van risicofactoren voor een specifiek COVID-19-gevolg zou controles omvatten van zowel UKILD-Long COVID (zonder het gevolg) als serologie-positieve controles met prospectieve vragenlijst en koppeling van medische dossiers van Longitudinal Population Studies (bijvoorbeeld UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) en reeds bestaande ziektecohorten. Analyses die gericht zijn op het karakteriseren en begrijpen van de klinische kenmerken, subtypes en trajecten van sequelen (bijvoorbeeld sarcopenie) zouden de cross-sectionele en longitudinale klinische gegevens en biomarkers evalueren van UKILD-Long COVID-deelnemers die zich presenteren met de sequelen die worden bestudeerd.

De deelnemende organisaties die deel uitmaken van de UKILD-lange COVID-studiegroep hebben uitgebreide ervaring met de ontwikkeling van en het gezamenlijke gebruik van ziektespecifieke en algemene populatiecohortstudies, zowel nationaal als internationaal, waardoor toegang tot controlepopulaties en afstemming van onderzoeksstrategieën voor snelle validatie en replicatie van bevindingen.

Voorafgaand aan elke analyse zullen statistische significantiedrempels worden gedefinieerd, waarbij rekening wordt gehouden met kwesties van meervoudige tests en a priori bewijs.

Gegevens en alle relevante documentatie worden minimaal 10 jaar na afronding van het onderzoek bewaard, inclusief de follow-upperiode.

Projectstatisticus: Dr. Iain Stewart e-mail:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, Londen, SW3 6LY