Yhdistyneen kuningaskunnan interstitiaalisen keuhkosairauden pitkä COVID19 -tutkimus (UKILD-Long COVID): Interstitiaalisen keuhkosairauden taakan ymmärtäminen pitkässä COVID-tilassa. (UKILD)

Koska SARS-CoV-2-tartunnan saaneita potilaita on suuri, on erittäin tärkeää määrittää PC-ILD:n laajuus. sen luonnollinen historia määritteli erityisesti, onko kyseessä aikarajoitettu tulehdus ja palautuva vai kehittyykö se jatkuvaksi tai jopa progressiiviseksi fibroosiksi. PC-ILD:n luonnollisen historian ja riskitekijöiden sekä lopputulokseen, kuten taudin etenemiseen liittyvien biomarkkerien määrittäminen mahdollistaa tarkan lähestymistavan hoitoihin, kuten immunomodulaatioon tai antifibroottiseen hoitoon [6], kliinisiksi tutkimuksiksi jakamiseen, ennusteeseen ja asianmukaiseen palveluun. säännös. Tämä helpottaa COVID-19:n hoidossa akuutin vaiheen aikana käytettävien perinteisten ja uusien hoitojen arviointia ja priorisointia PC-ILD:n myöhemmän kehittymisen hillitsemiseksi. Tutkimalla SARS-CoV-2-infektion pitkän aikavälin vaikutuksia koko COVID-19-taudin kirjossa aina sairaalahoidossa olevista yhteisössä hoidetuista potilaista, joilla on lieviä oireita, mekaanista ventilaatiota tarvitseviin potilaisiin, määrittelemme PC:n riskitekijät. - ILD, mukaan lukien taudin vakavuus, isännän geneettiset tekijät ja taudin akuutin vaiheen aikana annetun antiviraalisen ja immunomodulatorisen hoidon vaikutukset. UKILD Post COVID -tutkimus on tulevaisuuden monikeskushavainnointikohorttitutkimus, jota hallinnoidaan Imperial Collegen kansallisen sydän- ja keuhkoinstituutin kautta ja jota rahoittavat UKRI Medical Research Council ja NIHR-professuuri (RGJ).

PHOSP COVID -tutkimus (ISRCTN10980107) on kansallinen konsortio, joka tarjoaa alustan COVID19-sairaalahoitojen pitkäaikaisten seurausten tutkimiseen [18]. Arviolta 10 000 COVID-19:n vuoksi sairaalaan joutunutta henkilöä sisällytetään perusarviointiin sen jälkeen, kun SARS-C0V-2:n PCR-testi on positiivinen, ja heidät rekrytoidaan PHOSP-alustan kautta. Tässä kuvatun tutkimuksen tavoitteena on värvätä lisää 2000 henkilöä, joilla on todettu COVID-19 ja jotka eivät joutuneet sairaalahoitoon, vaan toimitettiin pitkän COVID-klinikoihin, joilla on jatkuvia hengitystieoireita, kuten hengenahdistusta tai yskää, ja jotka ohjataan poikkileikkauskuvaukseen (tietokonetomografiaan). , CT) lähtötilanteessa (3 kuukautta ensimmäisten COVID-19-oireiden jälkeen) [19]. Yhteensä jopa 12 000 ihmistä arvioidaan pitkittäisseurantaa varten UKILD-Post COVID -tutkimuksessa. Post COVID -potilaiden arvioinnin jälkeen lähtötilanteessa (noin 3–6 kuukautta infektion jälkeen, kuten edellä on määritelty), ne, joilla on ILD:hen viittaavia kliinisiä ja radiologisia piirteitä, sisällytetään UKILD-post COVID -tutkimukseen. Jos TT:lle on vasta-aiheita ja jos se on kliinisesti aiheellista, osallistujat voivat saada tutkimusohjatun 3D ultrashort echo time (UTE) protoni-MRI:n TT:n korvikkeena. Jos henkilöt täyttävät tutkimukseen osallistumisen kriteerit (COVID-19 ja TT-skannauksen kliininen indikaatio), mutta heillä ei ole ILD:n kliinisiä, radiologisia tai fysiologisia piirteitä, heidät kutsutaan ilmoittautumaan osaksi kontrollikohorttia seurantaa varten.

Tämä protokolla kertoo Imperialin (BREATHE Respiratory hub -kumppanin) ja kumppaniorganisaatioiden välisestä tutkimuskumppanuudesta.

2 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET

2.1 Ensisijainen tavoite Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää ILD:n esiintyvyys 12 kuukauden kuluttua SARS-CoV-2-infektiosta ja korreloiko kliininen vaikeusaste ILD:n vaikeusasteen kanssa eloonjääneillä.

2.2 Toissijaiset tavoitteet

1. määritellä tarkemmin PC-ILD-populaatio, erityisesti kuvata PC-ILD:n nousevia fenotyyppejä ja riskitekijöitä
2. PC-ILD-fenotyyppien luonnollisen historian määrittämiseksi pitkittäin
3. tutkia PC-ILD:n patomekanismeja prognostisten ja teranostisten biomarkkereiden ehdokkaille.

2.3 Ensisijainen päätetapahtuma

1. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on radiologisesti vahvistettu fibroottinen tai ei-fibroottinen ILD-diagnoosi 12 kuukauden aikana COVID-19:stä. Alatutkimuksilla on ensisijainen päätetapahtuma PC-ILD:n radiologisessa laajuudessa.

2.4 Toissijaiset päätepisteet

1. progressiivinen keuhkojen toiminnan heikkeneminen 3–12 kuukauden ajalta, joka määritellään ≥10 %:n suhteelliseksi laskuksi FVC:ssä tai ≥10 %:n suhteelliseksi laskuksi DLco:ssa tai PC-ILD:n radiologisen laajuuden lisääntymisenä kuva-analyysin avulla [20].
2. ILD:n erotuskyky, joka määritellään ≥10 % suhteellisella parantumisella FVC:ssä, DLco:ssa tai radiologisen laajuuden vähenemisenä.
3. ILD:n pysyvyys niillä, jotka eivät täytä etenemisen tai eron määritelmää
4. Interstitiaalisten keuhkojen poikkeavuuksien (ILA) esiintyminen radiologisissa kuvissa, jotka eivät täytä ILD:n määritelmää.
5. Biomarkkereina arvioidaan kattava sarja kliinisiä, molekyyli-, MRI- ja biokemiallisia parametreja.

Rekrytointia edeltävät arvioinnit Seulonta ja kelpoisuuden arviointi Kliiniset tiimit arvioivat potilaiden kelpoisuuden mukaanotto- tai poissulkemiskriteerien perusteella.

Rekrytointipaikkojen kliiniset tiimit varmistavat, että potilaat ovat saaneet SARS-CoV2-tartunnan, ennen kuin he lähestyvät heitä. Osallistujien on täytettävä kaikki pöytäkirjan hyväksytyt osallistumis- ja poissulkemiskriteerit. Osallistujat kutsutaan sitten osallistumaan ja tietoinen suostumus hankitaan käynnin 1 alussa. Kelpoisuuden esiselvitys suoritetaan ennen suostumuksen antamista. Sen tekee suora hoitotiimi potilasmuistiinpanojen avulla. Potilaan tunnistetietoihin ei ole pääsyä suoran hoitoryhmän ulkopuolella ennen suostumusta.

PHOSP COVID/C-MORE -osallistujien seulonta ja kelpoisuus PHOSP-COVID-osallistujille seulonta ja kelpoisuusarviointi suoritetaan REC:n hyväksymän protokollan (IRAS ID 285439) mukaisesti.

Kaikki potilaat voidaan ohjata muihin merkityksellisiin COVID-jälkeisiin tutkimuksiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen POSTCODE- ja XMAS-tutkimuksiin.

3 TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Prospektiivinen havaintotutkimus sairaalassa olevista ja ei-sairaalaan olevista potilaista SARS-CoV-2-infektion jälkeen. Tutkimuksen tavoitteena on rekrytoida 2000 henkilöä, joilla on todettu COVID-19 ja jotka eivät joutuneet sairaalaan, vaan toimitettiin pitkän COVID-klinikan hoitoon jatkuvien hengitystieoireiden, kuten hengenahdistuksen tai yskän, kanssa ja jotka lähetetään poikkileikkauskuvaukseen (tietokonetomografia, CT) lähtötilanteessa. (3 kuukautta ensimmäisten COVID-19-oireidensa jälkeen). Tutkimus kestää 18 kuukautta.

Tutkimusmenettelyn kuvaus Historia ja tutkimus (10 min): Sairaushistoria, allergiat, lääkkeet ja antropometriset mittaukset, mukaan lukien pituus, paino ja painoindeksi, kirjataan tutkimuskäynnin aikana (tai otetaan sairaalan muistiinpanoista). tai PHOPS-tiedot)

Verinäytteenotto (10 min):

Plasmasta/seerumista otetaan näytteitä epiteelin ja endoteelin vaurioiden biomarkkereita, koagulaatiota ja genetiikkaa varten. Kyselylomakkeet (45 min) Osallistujille toimitetaan seitsemän kyselylomaketta; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Hengenahdistus-12 pisteet, EQ5D-5L, FACIT-F jokaisen lopussa opintovierailu.

PHOSP-COVID-tutkimukseen osallistuvilta osallistujilta ei vaadita tutkimuksia.

3.3 Perus- ja seurantaarvioinnit Potilaan alustava lähestymistapa Kliinisen ryhmän soveltuvuusarviointi Tutkimustiedot ja kutsukirje, joka toimitetaan kelvollisille potilaille

Käynti 1 (noin 3 kuukautta) (COVID-19-tartunnan jälkeiset potilaat)

1. Kelpoisuuden tarkistus osallistujan kanssa
2. Hanki kirjallinen tietoinen suostumus
3. Historia ja antropometriset mittaukset, mm. pituus, paino, painoindeksi (BMI)
4. Verinäytteen (6-10 ml) otto
5. Keuhkojen toimintatesti (20 minuuttia)
6. Valinnainen 6 minuutin kävelytesti (6MWT) (10 minuuttia)
7. Elämänlaatukysely (SF-36) (10 minuuttia)
8. Clinical Frailty Scale (CFS) (5 minuuttia)
9. Henkilökohtainen terveyskysely (PHQ) (10 minuuttia)
10. Montrealin kognitiivinen arviointi MOCA (10 minuuttia)
11. Hengenahdistus 12 pisteet (10 minuuttia)
12. EQ5D-5L (10 minuuttia)
13. FACIT-F-kysely (10 minuuttia)

Valinnainen käynti 2 (noin 6 kuukautta) (COVID-19-infektion jälkeiset potilaat ja vastaavat kontrollit) Kaikki käynnin 1 arvioinnit toistetaan.

Käynti 3 (noin 12 kuukautta) (COVID-19-infektion jälkeiset potilaat) Kaikki käynnin 1 arvioinnit toistetaan. Vierailut järjestetään 1 päivän ajan. Vierailu 2 on valinnainen, käynnit 1 ja 3 ovat pakollisia.

3.3 Kliinisten tapahtumien seuranta ja aikaisempien skannausten uudelleenanalyysi (kliinisesti indikoitu) Kliinisten tulosten tiedot ja kuvat kliinisistä skannauksista kaikista COVID-19-potilaista kerätään myös noin infektio- ja sairaalahoidon ja seurannan ajalta. Myös kliinisistä syistä tehdyt laboratorioanalyysit ja rintakehän kuvantamistulokset kerätään. pääsy osallistujien potilastietoihin ja kaikkiin asiaankuuluviin sairaalatietoihin, jotka on tallennettu osana rutiininomaista hoitoa; eli TT-skannaukset, veritulokset ja sairauden etenemistiedot jne. saadaan potilaan suostumuksella sairaalan sähköisistä potilaskertomuksista ja NHS:n digitaalisista tiedoista

3.4 Näytteiden käsittely Verinäytteitä seerumin tulehdusmarkkerien, endoteeli- ja epiteelivaurioiden ja koagulaatiotutkimusten, virusserologian, virus-PCR:n ja koko genomin sekvensoinnin, ribonukleiinihapposekvensoinnin ja virtaussytometrian analysoimiseksi verestä otetaan verinäytteitä. Laskimoverinäytteiden analyysi tehdään paikallisissa NHS:n laboratorioissa. Osallistujan suostumuksella noin 10 ml verta varastoidaan sydän- ja verisuonitautien osastolle lisäanalyysiä varten osana yhteistyötä muiden ryhmien kanssa. Näytteitä ei kerätä osallistujilta, jotka myös osallistuvat PHOSP-COVIDiin

Peruuttamiskriteerit

Varhainen keskeyttäminen/osallistujien vetäytyminen: Tutkimuksen aikana osallistuja voi halutessaan keskeyttää tutkimushoidon ennenaikaisesti milloin tahansa. Tämä voi tapahtua useista syistä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

• Tapahtuma, jonka osallistuja pitää sietämättömänä AE:nä.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä
• Osallistujan päätös

Tutkimuksen suunnitelman mukaan osallistujilla voi olla seuraavat kolme peruutusvaihtoehtoa;

1. Osallistujat voivat vetäytyä aktiivisesta seurannasta ja jatkoviestinnästä, mutta antaa tutkimusryhmän jatkaa pääsyä potilastietoihinsa ja kaikkiin asiaankuuluviin sairaalatietoihin, jotka tallennetaan osana rutiininomaista hoitoa; eli TT-skannaukset, veritulokset ja sairauden etenemistiedot jne.
2. Osallistujat voivat vetäytyä tutkimuksesta, mutta luovutushetkeen asti saadut tiedot ja näytteet säilytetään tutkimusanalyysia varten. Peruuttamisen jälkeen ei kerätä enempää tietoja tai näytteitä.
3. Osallistujat voivat vetäytyä kokonaan tutkimuksesta ja ottaa näytteet, jotka on kerätty vetäytymiskohtaan saakka. Jo kerättyjä näytteitä ei käytetä lopullisessa tutkimusanalyysissä.

4. Lisäksi tutkija voi keskeyttää osallistujan tutkimuksesta milloin tahansa, jos tutkija katsoo sen tarpeelliseksi jostain syystä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Kelpaamattomuus (joko syntyi tutkimuksen aikana tai jälkikäteen jäänyt huomiotta seulonnassa)

Osallistujia, jotka päättävät vetäytyä tutkimuksesta, ei korvata. Peruuttamisen tyyppi ja peruutuksen syy kirjataan CRF:ään. Jos osallistuja lopetetaan haittatapahtuman vuoksi, tutkija järjestää seurantakäyntejä tai puhelinsoittoja, kunnes haittatapahtuma on ratkaistu tai .

ARVIOINTI JA SEURANTA Valinnainen seuranta ja arviointi

Kuten edellä kohdassa 3.3 on kuvattu, osallistujat sopivat lopullisesta seuranta-arvioinnista ja valinnaisesta väliarvioinnista

Valinnainen käynti 2 (noin 6 kuukautta) (COVID-19-infektion jälkeiset potilaat ja vastaavat kontrollit) Kaikki käynnin 1 arvioinnit toistetaan. Kaikki vierailun 1 arvioinnit toistetaan.

Vierailut järjestetään 1 päivän ajan. Käynti 2 on valinnainen, käynnit 1 ja 3 ovat pakollisia. Tutkimuskohtaisista vierailuista osallistujille tarjotaan korvausta matkakuluista. Tämä sisältää korvauksen bensiinistä, parkkipaikasta ja takseista.

Kaikkien COVID-19-potilaiden kliiniset tulokset ja kuvat kliinisistä skannauksista kerätään myös noin infektio- ja sairaalahoidon ja seurannan ajalta. Myös kliinisistä syistä tehdyt laboratorioanalyysit ja rintakehän kuvantamistulokset kerätään. pääsy osallistujien potilastietoihin ja kaikkiin asiaankuuluviin sairaalatietoihin, jotka on tallennettu osana rutiininomaista hoitoa; eli CT-skannaukset, veritulokset ja sairauden etenemistiedot jne. saadaan potilaan suostumuksella sairaalan sähköisistä potilaskertomuksista ja NHS:n digitaalisista tiedoista. Tutkimuksen loppu on piste, jolloin lopullinen potilaan seuranta ja arviointi on saatu päätökseen.

Yksityiskohtainen kuvanhallintaprotokolla UKILD-Post COVID -tutkimukselle tarjoaa kattavan yleiskatsauksen UKILD-kuvankeruun tarkoituksesta, toiminnasta, menetelmistä, käytännöistä ja hallinnosta. Siinä kuvataan menettelyt, joita käytetään kuvien keräämiseen ja tallentamiseen. (liite 1)

TILASTOJA JA TIETOJEN ANALYYSI

MDT-vahvistetun PC-ILD:n esiintyvyys sekä varhaisina (enintään 6 kuukautta) että uudelleen myöhäisinä (10-15 kuukautta) ajankohtina, ja se arvioidaan koko tutkimuspopulaatiossa. Laajempien radiologisten poikkeavuuksien ja fenotyyppisten kuvioiden esiintyvyys arvioidaan myös kuvailevalla analyysillä sekä demografisia, hematologisia ja biokemiallisia profiileja, fysiologista suorituskykyä ja potilaiden raportoimia tulosmittauksia. Analyysit tehdään kokonaisuutena ja ositellaan sairaalassa olleiden ja ei-sairaalaan kuulumattomien sekä edellä määriteltyjen sairaalapotilaiden infektion vakavuuden mukaan.

PC-ILD:n evoluutiota heijastavien biomarkkerien perus- ja pituussuuntaiset muutokset, mukaan lukien verenkiertotekijät ja solutyypit yksityiskohtaisesta serologisesta ja soluanalyysistä, arvioidaan monitasoisissa malleissa toistuvia toimenpiteitä varten assosiaatioiden testaamiseksi PC-ILD:n läsnäolon tai puuttumisen mukaan myöhään. aikapisteet (10-15 kuukautta) ja radiologisten kuvioiden etenemisen, erottumisen tai pysyvyyden mukaan seurantajaksoissa.

Analyysit tehdään epidemiologisen ja tilastollisen genetiikan standardimenetelmillä. Tämä sisältää poikkileikkaus- ja pitkittäistutkimukset sekä sairauksien esiintyvyyden ja ilmaantuvuuden analyysit.

Analyysin suunnittelu ja kontrollien valinta riippuvat tutkimuskysymyksen tarkasta luonteesta. Tietyn COVID-19-seurauksen riskitekijöiden tunnistaminen sisältäisi sekä UKILD-Long COVIDin (ilman jälkiseurausta) että serologisia positiivisia kontrolleja, jotka liittyvät mahdolliseen kyselyyn ja terveydenhuoltotietoihin Longitudinal Population Studies -tutkimuksesta (esimerkiksi UK Biobank, Coronagenes). , EXCEED) ja olemassa olevat sairauskohortit. Analyysit, joiden tarkoituksena on karakterisoida ja ymmärtää jälkitautojen (esimerkiksi sarkopenia) kliinisiä piirteitä, alatyyppejä ja kehityskulkuja, arvioisivat tutkittavia jälkitauteja aiheuttavien UKILD-Long-COVID-osallistujien poikkileikkaus- ja pituussuuntaisia ​​kliinisiä tietoja ja biomarkkereita.

Osallistujaorganisaatioilla, jotka muodostavat UKILD-pitkän COVID-tutkimusryhmän, on laaja kokemus tautikohtaisten ja yleisen väestön kohorttitutkimusten kehittämisestä ja yhteiskäytöstä sekä kansallisesti että kansainvälisesti, mikä mahdollistaa pääsyn kontrollipopulaatioihin ja tutkimusstrategioiden yhdenmukaistamisen nopeaa validointia varten ja löydösten kopioiminen.

Tilastollisen merkitsevyyden kynnysarvot määritellään ennen jokaista analyysiä, ja niissä otetaan huomioon monien testausten ja ennakkotodisteen kysymykset.

Tiedot ja kaikki asianmukaiset asiakirjat säilytetään vähintään 10 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen, mukaan lukien seurantajakso.

Projektitilastomies: tohtori Iain Stewart sähköposti:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, Lontoo, SW3 6LY