Estudo Longo-COVID19 da Doença Pulmonar Intersticial do Reino Unido (UKILD-Long COVID): Compreendendo o fardo da doença pulmonar intersticial no longo COVID. (UKILD)

Dado o grande número de pacientes infectados com SARS-CoV-2, é vital que a extensão do PC-ILD seja determinada; sua história natural definiu particularmente se é uma inflamação limitada no tempo e reversível, ou evolui para fibrose persistente ou mesmo progressiva. Determinar a história natural da PC-ILD e os fatores de risco, bem como os biomarcadores relacionados ao resultado, como a progressão da doença, permitirá uma abordagem precisa de tratamentos como imunomodulação ou terapia antifibrótica [6], estratificação em ensaios clínicos, prognóstico e serviço adequado disposição. Isso facilitará a avaliação e priorização de terapias convencionais e novas usadas no tratamento de COVID-19 durante a fase aguda para mitigar o desenvolvimento subsequente de PC-ILD. Ao explorar as implicações de longo prazo da infecção por SARS-CoV-2 em todo o espectro da doença de COVID-19, desde pacientes não hospitalizados tratados na comunidade com sintomas leves até aqueles que requerem ventilação mecânica, definiremos os fatores de risco para PC -ILD incluindo a gravidade da doença, fatores genéticos do hospedeiro e os efeitos do tratamento antiviral e imunomodulador administrado durante a fase aguda da doença. O estudo UKILD Post COVID é um estudo prospectivo de coorte observacional multicêntrico que será gerenciado pelo Imperial College National Heart and Lung Institute e financiado pelo UKRI Medical Research Council e uma cátedra do NIHR (RGJ).

O estudo PHOSP COVID (ISRCTN10980107) é um consórcio nacional que fornece uma plataforma para estudar as consequências a longo prazo das hospitalizações por COVID19 [18]. Espera-se que 10.000 indivíduos hospitalizados por COVID-19 sejam incluídos nas avaliações iniciais após testarem positivo na PCR para SARS-C0V-2 e serão recrutados por meio da plataforma PHOSP. O estudo aqui descrito terá como objetivo recrutar mais 2.000 indivíduos, com COVID-19 comprovado, que não foram hospitalizados, mas foram encaminhados para clínicas Long-COVID com sintomas respiratórios persistentes, como falta de ar ou tosse, e são encaminhados para imagens transversais (tomografia computadorizada , CT) no início do estudo (3 meses semanas após os primeiros sintomas de COVID-19) [19]. Um total de até 12.000 pessoas serão avaliadas para acompanhamento longitudinal no estudo UKILD-Post COVID. Após a avaliação dos pacientes pós-COVID na linha de base (~ 3-6 meses após a infecção, conforme definido acima), aqueles com características clínicas e radiológicas sugestivas de DPI serão incluídos na população do estudo UKILD-Post COVID. Onde houver contra-indicações para TC e se for clinicamente indicado, os participantes serão elegíveis para uma ressonância magnética de prótons 3D ultrashort echo time (UTE) guiada por pesquisa como um substituto para TC. Quando os indivíduos atenderem aos critérios para inclusão inicial no estudo (COVID-19 e indicação clínica para tomografia computadorizada), mas não apresentarem características clínicas, radiológicas ou fisiológicas de DPI, eles serão convidados a se inscrever como parte da coorte de controle para acompanhamento.

Este protocolo detalha a parceria de pesquisa entre a Imperial (parceira do hub BREATHE Respiratory) e organizações parceiras.

2 OBJETIVOS DO ESTUDO

2.1 Objetivo primário O objetivo primário do estudo é determinar a prevalência de DPI 12 meses após a infecção por SARS-CoV-2 e se a gravidade clínica se correlaciona com a gravidade da DPI nos sobreviventes.

2.2 Objetivos secundários

1. para definir melhor a população de PC-ILD, em particular, para descrever os fenótipos emergentes e fatores de risco de PC-ILD
2. para determinar a história natural de fenótipos de PC-ILD longitudinalmente
3. explorar os mecanismos patogênicos da PC-ILD para candidatos a biomarcadores prognósticos e teranósticos.

2.3 O endpoint primário

1. O endpoint primário do estudo é o diagnóstico confirmado radiologicamente de DPI fibrótica ou não fibrótica nos 12 meses após o COVID-19. Os subestudos terão um endpoint co-primário de mudança na extensão radiológica de PC-ILD.

2.4 Os endpoints secundários

1. comprometimento progressivo da função pulmonar entre 3 e 12 meses, definido como ≥10% de declínio relativo na CVF, ou ≥10% de declínio relativo em DLco, ou aumento da extensão radiológica de PC-ILD usando análise de imagem [20].
2. Resolução de DPI, conforme definido por ≥10% de melhora relativa na CVF, DLco ou redução da extensão radiológica.
3. Persistência de DPI naqueles que não atendem à definição de progressão ou resolução
4. Presença de anormalidades pulmonares intersticiais (ILA) em imagens radiológicas que não atendem à definição de DPI.
5. Uma série abrangente de parâmetros clínicos, moleculares, de ressonância magnética e bioquímicos será avaliada como biomarcadores.

Avaliações pré-recrutamento Triagem e avaliação de elegibilidade Os pacientes serão avaliados pelas equipes clínicas quanto à elegibilidade em relação aos critérios de inclusão ou exclusão.

As equipes clínicas nos locais de recrutamento confirmarão se os pacientes foram infectados com SARS-CoV2 antes de abordá-los. Os participantes devem satisfazer todos os critérios de inclusão e exclusão aprovados do protocolo. Os participantes serão então convidados a participar e o consentimento informado será obtido no início da visita 1. A pré-triagem para elegibilidade ocorrerá antes do consentimento. Isso será feito pela equipe de atendimento direto usando as anotações do paciente. Não haverá acesso aos dados identificáveis ​​do paciente fora da equipe de atendimento direto antes do consentimento.

Triagem e elegibilidade para participantes PHOSP COVID/C-MORE Para participantes PHOSP-COVID, triagem e avaliação de elegibilidade ocorrerão de acordo com o protocolo aprovado pelo REC (IRAS ID 285439).

Todos os pacientes podem ser direcionados para outros estudos pós-COVID relevantes, incluindo, entre outros, POSTCODE e XMAS.

3 DESENHO DO ESTUDO Estudo observacional prospectivo de pacientes hospitalizados e não hospitalizados pós-infecção com SARS-CoV-2. O estudo visa recrutar 2.000 indivíduos, com COVID-19 comprovado, que não foram hospitalizados, mas foram encaminhados para clínicas Long-COVID com sintomas respiratórios persistentes, como falta de ar ou tosse, e são encaminhados para imagens transversais (tomografia computadorizada, TC) no início do estudo (3 meses semanas após os primeiros sintomas de COVID-19). O estudo terá duração de 18 meses.

Descrição do(s) procedimento(s) do estudo Histórico e exame (10 minutos): Histórico médico, alergias, medicamentos e medidas antropométricas, incluindo altura, peso e índice de massa corporal, serão registrados durante a visita do estudo (ou obtidos das anotações do hospital. Ou dados PHOPS)

Coleta de amostra de sangue (10 minutos):

Serão coletadas amostras de plasma/soro para biomarcadores de dano epitelial e endotelial, coagulação e genética Questionários (45 minutos) Os participantes receberão sete questionários; 36 Pesquisa de Formulário Curto (SF-36), Escala de Fragilidade Clínica (CFS), Questionário de Saúde do Paciente 9 (PHQ9), Avaliação de Cognição de Montreal (MOCA), pontuação de Dispneia-12, EQ5D-5L, FACIT-F no final de cada visita de estudo.

Não há investigações necessárias para participantes co-inscritos no estudo PHOSP-COVID.

3.3 Avaliações iniciais e de acompanhamento Abordagem inicial do paciente Avaliação de elegibilidade pela equipe clínica Informações do estudo e carta convite fornecidas aos pacientes elegíveis

Visita 1 (~ 3 meses) (pacientes pós-infecção por COVID-19)

1. Revisão da elegibilidade com o participante
2. Obter consentimento informado por escrito
3. Histórico e medidas antropométricas, por ex. altura, peso, índice de massa corporal (IMC)
4. Coleta de amostra de sangue (6-10 ml)
5. Teste de função pulmonar (20 minutos)
6. Teste opcional de caminhada de 6 minutos (6MWT) (10 minutos)
7. Questionário de Qualidade de Vida (SF-36) (10 minutos)
8. Escala Clínica de Fragilidade (CFS) (5 minutos)
9. Questionário de saúde pessoal (PHQ) (10 minutos)
10. Avaliação Cognitiva de Montreal MOCA (10 minutos)
11. Dispnéia 12 pontos (10 minutos)
12. EQ5D-5L (10 minutos)
13. Questionário FACIT-F (10 minutos)

Visita opcional 2 (~ 6 meses) (pacientes com infecção pós-COVID-19 e controles correspondentes) Todas as avaliações da visita 1 serão repetidas.

Visita 3 (~12 meses) (pacientes pós-infecção por COVID-19) Todas as avaliações da visita 1 serão repetidas. As visitas serão agendadas para ocorrer em 1 dia. A visita 2 é opcional, as visitas 1 e 3 são obrigatórias.

3.3 Monitoramento de eventos clínicos e reanálise de exames anteriores (indicados clinicamente) Dados de resultados clínicos e imagens de exames clínicos para todos os pacientes com COVID-19 também serão coletados na época da infecção e hospitalização e acompanhamento. Também serão coletados exames laboratoriais e exames de imagem do tórax realizados por motivos clínicos. Acesso aos prontuários médicos dos participantes e quaisquer dados hospitalares relevantes que sejam registrados como parte do padrão de atendimento de rotina; ou seja, tomografias computadorizadas, resultados de sangue e dados de progressão da doença, etc., serão obtidos com o consentimento do paciente a partir dos registros eletrônicos do paciente do hospital e do NHS digital

3.4 Manipulação de amostras Serão coletadas amostras de sangue para análise de marcadores inflamatórios séricos, biomarcadores séricos de lesão endotelial e epitelial e estudos de coagulação, sorologia viral, PCR viral e sequenciamento do genoma completo, sequenciamento de ácido ribonucléico e citometria de fluxo no sangue. A análise de amostras de sangue venoso será realizada em laboratórios locais do NHS. Se o participante consentir, cerca de 10 ml de sangue serão armazenados na Divisão de Medicina Cardiovascular para posterior análise como parte de colaborações com outros grupos. Não serão coletadas amostras de participantes que também estejam participando do PHOSP-COVID

Critérios de Retirada

Descontinuação/Retirada Antecipada dos Participantes: Durante o curso do estudo, um participante pode optar por se retirar antecipadamente do tratamento do estudo a qualquer momento. Isso pode acontecer por vários motivos, incluindo, entre outros:

• A ocorrência do que o participante percebe como EA intolerável.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo
• Decisão do participante

De acordo com o desenho do estudo, os participantes podem ter as seguintes três opções de retirada;

1. Os participantes podem desistir do acompanhamento ativo e da comunicação adicional, mas permitir que a equipe do estudo continue acessando seus registros médicos e quaisquer dados hospitalares relevantes que sejam registrados como parte do padrão de atendimento de rotina; ou seja, tomografia computadorizada, resultados de sangue e dados de progressão da doença, etc.
2. Os participantes podem se retirar do estudo, mas os dados e amostras obtidos até o momento da retirada serão retidos para uso na análise do estudo. Nenhum outro dado ou amostra seria coletado após a retirada.
3. Os participantes podem se retirar completamente do estudo e retirar as amostras coletadas até o ponto de retirada. As amostras já coletadas não seriam utilizadas na análise final do estudo.

4. Além disso, o Investigador pode descontinuar um participante do estudo a qualquer momento se o Investigador considerar necessário por qualquer motivo, incluindo, entre outros:

   • Inelegibilidade (surgindo durante o estudo ou retrospectivamente tendo sido negligenciado na triagem)

Os participantes que optarem por desistir do estudo não serão substituídos. O tipo de desistência e o motivo da desistência serão registrados no CRF. Se o participante for retirado devido a um evento adverso, o Investigador providenciará visitas de acompanhamento ou ligações telefônicas até que o evento adverso seja resolvido ou .

AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO Acompanhamento e avaliação opcionais

Conforme detalhado anteriormente na seção 3.3 acima, os participantes concordarão com uma avaliação final de acompanhamento e uma avaliação intermediária opcional

Visita opcional 2 (~ 6 meses) (pacientes com infecção pós-COVID-19 e controles correspondentes) Todas as avaliações da visita 1 serão repetidas. Todas as avaliações da visita 1 serão repetidas.

As visitas serão agendadas para ocorrer em 1 dia. A visita 2 é opcional, as visitas 1 e 3 são obrigatórias. Para visitas específicas de pesquisa, os participantes receberão reembolso pelas despesas de viagem. Isso inclui reembolso de gasolina, estacionamento, táxis.

Dados de resultados clínicos e imagens de exames clínicos para todos os pacientes com COVID-19 também serão coletados na época da infecção e hospitalização e acompanhamento. Também serão coletados exames laboratoriais e exames de imagem do tórax realizados por motivos clínicos. Acesso aos prontuários médicos dos participantes e quaisquer dados hospitalares relevantes que sejam registrados como parte do padrão de atendimento de rotina; ou seja, tomografias computadorizadas, resultados de sangue e dados de progressão da doença, etc., serão obtidos com o consentimento do paciente a partir dos registros eletrônicos do paciente do hospital e do NHS digital. O final do estudo será o ponto em que o acompanhamento e a avaliação final do paciente foram concluídos.

Um protocolo detalhado de gerenciamento de imagens para o UKILD-Post COVID Study fornece uma descrição abrangente da finalidade, operação, métodos, políticas e governança da coleta de imagens para UKILD. Descreve os procedimentos usados ​​para coletar e armazenar imagens. (Apêndice 1)

ESTATÍSTICA E ANÁLISE DE DADOS

A prevalência de PC-ILD confirmada por MDT tanto no início (até 6 meses) quanto no final (10-15 meses) e será avaliada dentro da população total do estudo. A prevalência de anormalidades radiológicas mais amplas e padrões fenotípicos também será avaliada em uma análise descritiva, juntamente com dados demográficos, perfis hematológicos e bioquímicos, desempenho fisiológico e medidas de resultados relatados pelo paciente. As análises serão realizadas globalmente e estratificadas de acordo com hospitalizados e não hospitalizados, bem como a gravidade da infecção em pacientes hospitalizados definidos acima.

As alterações basais e longitudinais nos biomarcadores que refletem a evolução da PC-ILD, incluindo fatores circulantes e tipos de células de análise sorológica e celular detalhada, serão avaliadas em modelos multiníveis para medidas repetidas para testar associações de acordo com a presença ou ausência de PC-ILD no final pontos de tempo (10-15 meses) e de acordo com a progressão, resolução ou persistência de padrões radiológicos ao longo dos pontos de tempo de acompanhamento.

As análises serão realizadas utilizando metodologia epidemiológica e genética estatística padrão. Isso incluirá estudos transversais e longitudinais e análises de prevalência e incidência de doenças.

O desenho da análise e a escolha dos controles dependerão da natureza precisa da questão da pesquisa. A identificação de fatores de risco para uma sequela específica de COVID-19 envolveria controles de UKILD-Long COVID (sem a sequela) e controles sorológicos positivos com questionário prospectivo e vinculação de registros de saúde de Longitudinal Population Studies (por exemplo, UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) e coortes de doenças pré-existentes. Análises com o objetivo de caracterizar e entender as características clínicas, subtipos e trajetórias de sequelas (por exemplo, sarcopenia) avaliariam os dados clínicos transversais e longitudinais e biomarcadores de participantes UKILD-Long COVID que apresentam as sequelas em estudo.

As organizações participantes que fazem parte do grupo de estudo UKILD-long COVID têm vasta experiência no desenvolvimento e uso colaborativo de estudos de coorte de doenças específicas e de população em geral, tanto nacional quanto internacionalmente, permitindo o acesso a populações de controle e alinhamento de estratégias de pesquisa para validação rápida e replicação de achados.

Limites de significância estatística serão definidos antes de cada análise e levarão em consideração questões de testes múltiplos e evidências a priori.

Os dados e toda a documentação apropriada serão armazenados por um período mínimo de 10 anos após a conclusão do estudo, incluindo o período de acompanhamento.

Estatístico do projeto: Dr. Iain Stewart e-mail:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, Londres, SW3 6LY