Studie britského intersticiálního plicního onemocnění Long-COVID19 (UKILD-Long COVID): Pochopení zátěže intersticiálního plicního onemocnění u Long COVID. (UKILD)

Vzhledem k velkému počtu pacientů infikovaných SARS-CoV-2 je životně důležité určit rozsah PC-ILD; jeho přirozená historie definovala zejména to, zda se jedná o časově omezený zánět a reverzibilní, nebo se rozvine v perzistentní, nebo dokonce progresivní fibrózu. Určení přirozené anamnézy PC-ILD a rizikových faktorů, jakož i biomarkerů souvisejících s výsledkem, jako je progrese onemocnění, umožní přesný přístup k léčbě, jako je imunomodulační nebo antifibrotická terapie [6], stratifikace do klinických studií, prognóza a vhodná služba ustanovení. To usnadní posouzení a stanovení priorit konvenčních i nových terapií používaných při léčbě COVID-19 během akutní fáze ke zmírnění následného rozvoje PC-ILD. Prozkoumáním dlouhodobých důsledků infekce SARS-CoV-2 v celém spektru onemocnění COVID-19 od nehospitalizovaných pacientů léčených v komunitě s mírnými příznaky až po ty, kteří vyžadují mechanickou ventilaci, definujeme rizikové faktory pro PC. -ILD včetně závažnosti onemocnění, genetických faktorů hostitele a účinků antivirové a imunomodulační léčby podávané během akutní fáze onemocnění. Studie UKILD Post COVID je prospektivní multicentrická observační kohortová studie, která bude řízena prostřednictvím Imperial College National Heart and Lung Institute a financována Radou pro lékařský výzkum UKRI a profesura NIHR (RGJ).

Studie PHOSP COVID (ISRCTN10980107) je národní konsorcium, které poskytuje platformu pro studium dlouhodobých následků hospitalizací COVID19 [18]. Očekávaných 10 000 jedinců hospitalizovaných kvůli COVID-19 má být zahrnuto do základního hodnocení po pozitivním testu PCR na SARS-C0V-2 a budou přijati prostřednictvím platformy PHOSP. Zde popsaná studie se zaměří na nábor dalších 2 000 jedinců s prokázaným COVID-19, kteří nebyli hospitalizováni, ale byli předvedeni na kliniky Long-COVID s přetrvávajícími respiračními příznaky, jako je dušnost nebo kašel, a byli odesláni na průřezové zobrazování (počítačová tomografie , CT) na začátku (3 měsíce týdnů po prvních příznacích COVID-19) [19]. Celkem až 12 000 lidí bude hodnoceno pro dlouhodobé sledování studie UKILD-Post COVID. Po vyhodnocení pacientů po COVID na začátku (~ 3–6 měsíců po infekci, jak je definováno výše), budou pacienti s klinickými a radiologickými rysy naznačujícími ILD zahrnuti do populace studie UKILD-Post COVID. Tam, kde existují kontraindikace pro CT a je-li to klinicky indikováno, budou mít účastníci nárok na protonovou MRI řízenou výzkumem 3D ultrashort echo time (UTE) jako náhradu za CT. Pokud jednotlivci splňují kritéria pro počáteční zařazení do studie (COVID-19 a klinická indikace pro CT vyšetření), ale nemají žádné klinické, radiologické nebo fyziologické rysy intersticiální plicní choroby, budou pozváni, aby se zapsali jako součást kontrolní kohorty pro sledování.

Tento protokol podrobně popisuje výzkumné partnerství mezi Imperial (partner BREATHE Respiratory hub) a partnerskými organizacemi.

2 STUDIJNÍ CÍLE

2.1 Primární cíl Primárním cílem studie je určit prevalenci ILD 12 měsíců po infekci SARS-CoV-2 a zda klinická závažnost koreluje se závažností ILD u přeživších.

2.2 Vedlejší cíle

1. dále definovat populaci PC-ILD, zejména popsat vznikající fenotypy a rizikové faktory PC-ILD
2. k určení přirozené historie PC-ILD fenotypů podélně
3. prozkoumat patomechanismy PC-ILD pro kandidátní prognostické a teranostické biomarkery.

2.3 Primární cílový bod

1. Primárním cílovým parametrem studie je radiologicky potvrzená diagnóza fibrotické nebo nefibrotické intersticiální plicní choroby během 12 měsíců po COVID-19. Dílčí studie budou mít primární cíl změny radiologického rozsahu PC-ILD.

2.4 Sekundární koncové body

1. progresivní porucha funkce plic mezi 3. a 12. měsícem, definovaná jako ≥10% relativní pokles FVC nebo ≥10% relativní pokles DLco, nebo rostoucí radiologický rozsah PC-ILD pomocí analýzy obrazu [20].
2. Řešení ILD, jak je definováno ≥10% relativním zlepšením FVC, DLco nebo snížením radiologického rozsahu.
3. Přetrvávání ILD u těch, kteří nesplňují definici progrese nebo řešení
4. Přítomnost intersticiálních plicních abnormalit (ILA) na radiologických snímcích, které nesplňují definici ILD.
5. Jako biomarkery bude hodnocena ucelená řada klinických, molekulárních, MRI a biochemických parametrů.

Přednáborová hodnocení Screening a hodnocení způsobilosti Pacienti budou posuzováni klinickými týmy z hlediska způsobilosti podle kritérií pro zařazení nebo vyloučení.

Klinické týmy na náborových místech potvrdí, že pacienti byli infikováni SARS-CoV2, než se k nim přiblíží. Účastníci musí splnit všechna schválená kritéria pro zařazení a vyloučení protokolu. Účastníci budou poté pozváni k účasti a na začátku návštěvy bude získán informovaný souhlas. 1. Před udělením souhlasu proběhne předběžné prověření způsobilosti. Bude to provedeno týmem přímé péče pomocí poznámek pacientů. Před udělením souhlasu nebude mimo tým přímé péče žádný přístup k identifikovatelným údajům pacienta.

Screening a způsobilost pro účastníky PHOSP COVID/C-MORE U účastníků PHOSP-COVID bude screening a posouzení způsobilosti probíhat podle schváleného protokolu REC (IRAS ID 285439).

Všichni pacienti mohou být nasměrováni do dalších relevantních studií po COVID, včetně, ale bez omezení na POSTCODE a XMAS.

3 NÁVRH STUDIE Prospektivní observační studie hospitalizovaných a nehospitalizovaných pacientů po infekci SARS-CoV-2. Cílem studie je získat 2 000 jedinců s prokázaným COVID-19, kteří nebyli hospitalizováni, ale byli předvedeni na kliniky Long-COVID s přetrvávajícími respiračními symptomy, jako je dušnost nebo kašel, a byli na začátku odesláni na průřezové zobrazování (počítačová tomografie, CT). (3 měsíce týdnů po prvních příznacích COVID-19). Studie bude probíhat po dobu 18 měsíců.

Popis studijního postupu(ů) Anamnéza a vyšetření (10 minut): Během studijní návštěvy budou zaznamenány lékařské záznamy, alergie, léky a antropometrická měření včetně výšky, hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti (nebo převzata z poznámek nemocnice). nebo data PHOPS)

Odběr krve (10 minut):

Budou odebrány vzorky plazmy/séra na biomarkery poškození epitelu a endotelu, koagulaci a genetiku Dotazníky (45 minut) Účastníkům bude poskytnuto sedm dotazníků; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoe-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F na konci každého studijní pobyt.

Pro účastníky zapsané do studie PHOSP-COVID nejsou vyžadována žádná šetření.

3.3 Základní a následná hodnocení Počáteční přístup k pacientovi Posouzení způsobilosti klinickým týmem Informace o studii a zvací dopis poskytnuté způsobilým pacientům

Návštěva 1 (~3 měsíce) (pacienti po infekci COVID-19)

1. Kontrola způsobilosti s účastníkem
2. Získejte písemný informovaný souhlas
3. Historie a antropometrická měření, kupř. výška, váha, index tělesné hmotnosti (BMI)
4. Odběr vzorku krve (6-10 ml).
5. Test funkce plic (20 minut)
6. Volitelný 6minutový test chůze (6MWT) (10 minut)
7. Dotazník kvality života (SF-36) (10 minut)
8. Klinická stupnice křehkosti (CFS) (5 minut)
9. Osobní zdravotní dotazník (PHQ) (10 minut)
10. Montreal Cognitive Assessment MOCA (10 minut)
11. Dyspnoe 12 skóre (10 minut)
12. EQ5D-5L (10 minut)
13. Dotazník FACIT-F (10 minut)

Volitelná návštěva 2 (~6 měsíců) (pacienti po infekci COVID-19 a odpovídající kontroly) Všechna hodnocení návštěvy 1 se budou opakovat.

Návštěva 3 (~12 měsíců) (pacienti po infekci COVID-19) Všechna hodnocení návštěvy 1 se budou opakovat. Návštěvy budou naplánovány na 1 den. Návštěva 2 je nepovinná, návštěva 1 a 3 je povinná.

3.3 Monitorování klinických příhod a opakovaná analýza předchozích skenů (klinicky indikované) Údaje o klinických výsledcích a snímky z klinických skenů pro všechny pacienty s COVID-19 budou také shromažďovány přibližně od doby infekce a hospitalizace a sledování. Budou shromažďovány také laboratorní analýzy a výsledky zobrazení hrudníku provedené z klinických důvodů. Přístup k lékařským záznamům účastníků a jakýmkoli relevantním nemocničním údajům, které jsou zaznamenány jako součást běžné standardní péče; tj. CT skeny, krevní výsledky a údaje o progresi onemocnění atd. budou získány se souhlasem pacienta z nemocničních elektronických záznamů pacientů a digitálních záznamů NHS

3.4 Manipulace se vzorky Budou odebrány vzorky krve pro analýzu sérových zánětlivých markerů, sérové ​​biomarkery endoteliálního a epiteliálního poškození a koagulační studie, virovou sérologii, virovou PCR a sekvenování celého genomu, sekvenování ribonukleové kyseliny a průtokovou cytometrii v krvi. Analýza vzorků žilní krve bude provedena v místních laboratořích NHS. V případě souhlasu Účastníka bude přibližně 10 ml krve uloženo na Divizi kardiovaskulární medicíny k dalšímu rozboru v rámci spolupráce s jinými skupinami. Vzorky nebudou odebírány od účastníků, kteří se také účastní PHOSP-COVID

Výběrová kritéria

Předčasné ukončení/odstoupení účastníků: V průběhu studie se účastník může kdykoli rozhodnout předčasně odstoupit ze studijní léčby. K tomu může dojít z několika důvodů, mimo jiné:

• Výskyt toho, co účastník vnímá jako netolerovatelné AE.
• Neschopnost dodržovat studijní postupy
• Rozhodnutí účastníka

Podle návrhu studie mohou mít účastníci následující tři možnosti odstoupení;

1. Účastníci mohou odstoupit od aktivního sledování a další komunikace, ale umožnit studijnímu týmu nadále přístup k jejich lékařským záznamům a jakýmkoli relevantním nemocničním datům, která jsou zaznamenána jako součást běžné standardní péče; tj. CT skeny, výsledky krve a údaje o progresi onemocnění atd.
2. Účastníci mohou ze studie odstoupit, ale data a vzorky získané do okamžiku odstoupení mohou být uchovány pro použití při analýze studie. Po stažení nebudou shromažďovány žádné další údaje ani vzorky.
3. Účastníci mohou úplně odstoupit ze studie a odebrat vzorky odebrané do okamžiku stažení. Již odebrané vzorky by nebyly použity v závěrečné analýze studie.

4. Kromě toho může zkoušející kdykoli ukončit účast účastníka ve studii, pokud to z jakéhokoli důvodu považuje za nezbytné, mimo jiné:

   • Nezpůsobilost (buď vzniklá během studie nebo byla zpětně přehlédnuta při screeningu)

Účastníci, kteří se rozhodnou odstoupit ze studie, nebudou nahrazeni. Typ výběru a důvod výběru bude zaznamenán v CRF. Pokud je účastník odvolán z důvodu nežádoucí příhody, zkoušející zajistí následné návštěvy nebo telefonáty, dokud se nežádoucí příhoda nevyřeší nebo .

HODNOCENÍ A NÁSLEDNÁ KONTROLA Volitelné sledování a hodnocení

Jak bylo uvedeno výše v části 3.3, účastníci budou souhlasit se závěrečným následným hodnocením a nepovinným průběžným hodnocením

Volitelná návštěva 2 (~6 měsíců) (pacienti po infekci COVID-19 a odpovídající kontroly) Všechna hodnocení návštěvy 1 se budou opakovat. Všechna hodnocení návštěvy 1 se budou opakovat.

Návštěvy budou naplánovány na 1 den. Návštěva 2 je nepovinná, návštěva 1 a 3 je povinná. U návštěv specifických pro výzkum bude účastníkům nabídnuta náhrada cestovních výdajů. To zahrnuje náhradu za benzín, parkování auta, taxi.

Údaje o klinických výsledcích a snímky z klinických skenů pro všechny pacienty s COVID-19 budou také shromažďovány přibližně od doby infekce a hospitalizace a sledování. Budou shromažďovány také laboratorní analýzy a výsledky zobrazení hrudníku provedené z klinických důvodů. Přístup k lékařským záznamům účastníků a jakýmkoli relevantním nemocničním údajům, které jsou zaznamenány jako součást běžné standardní péče; tj. CT skeny, krevní výsledky a údaje o progresi onemocnění atd. budou získány se souhlasem pacienta z nemocničních elektronických záznamů pacientů a NHS digital. Konec studie bude okamžikem, kdy bylo dokončeno konečné sledování a hodnocení pacienta.

Podrobný protokol správy snímků pro studii UKILD-Post COVID poskytuje komplexní přehled účelu, fungování, metod, zásad a řízení shromažďování snímků pro UKILD. Popisuje postupy používané ke shromažďování a ukládání obrázků. (Dodatek 1)

STATISTIKA A ANALÝZA DAT

Prevalence PC-ILD potvrzená MDT v časných (až 6 měsíců) a znovu v pozdních (10-15 měsících) časových bodech a bude hodnocena v rámci celkové studované populace. Prevalence širších radiologických abnormalit a fenotypových vzorců bude také posouzena v deskriptivní analýze spolu s demografickými, hematologickými a biochemickými profily, fyziologickým výkonem a pacientem hlášenými výsledky. Analýzy budou prováděny celkově a stratifikovány podle hospitalizovaných a nehospitalizovaných a také podle závažnosti infekce u hospitalizovaných pacientů definovaných výše.

Základní a longitudinální změny v biomarkerech odrážející evoluci PC-ILD, včetně cirkulujících faktorů a typů buněk z podrobné sérologické a buněčné analýzy, budou hodnoceny ve víceúrovňových modelech pro opakovaná měření k testování asociací podle přítomnosti nebo nepřítomnosti PC-ILD v pozdním časových bodech (10-15 měsíců) a podle progrese, rozlišení nebo přetrvávání radiologických vzorů v časových bodech sledování.

Analýzy budou prováděny za použití standardní metodologie epidemiologické a statistické genetiky. To bude zahrnovat průřezové a longitudinální studie a analýzy prevalence a incidence onemocnění.

Návrh analýzy a výběr kontrol bude záviset na přesné povaze výzkumné otázky. Identifikace rizikových faktorů pro konkrétní následky COVID-19 by zahrnovala kontroly jak v rámci UKILD-Long COVID (bez následků), tak sérologicky pozitivní kontroly s prospektivním dotazníkem a propojením zdravotních záznamů z Longitudinal Population Studies (například UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) a kohorty již existujících onemocnění. Analýzy zaměřené na charakterizaci a pochopení klinických rysů, podtypů a trajektorií následků (například sarkopenie) by vyhodnotily průřezová a longitudinální klinická data a biomarkery účastníků UKILD-Long COVID, kteří vykazují studované následky.

Zúčastněné organizace, které se podílejí na dlouhodobé studijní skupině COVID UKILD, mají rozsáhlé zkušenosti s vývojem a společným používáním kohortových studií specifických pro onemocnění a obecné populace jak na národní, tak na mezinárodní úrovni, což umožňuje přístup ke kontrolním populacím a sladění výzkumných strategií pro rychlou validaci a replikace nálezů.

Prahové hodnoty statistické významnosti budou definovány před každou analýzou a budou brát v úvahu otázky vícenásobného testování a a priori důkazů.

Data a veškerá příslušná dokumentace budou uchovávány po dobu minimálně 10 let po dokončení studie, včetně období následného sledování.

Statistik projektu: Dr Iain Stewart email:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, London, SW3 6LY