Lo studio UK Interstitial Lung Disease Long-COVID19 (UKILD-Long COVID): Comprensione dell'onere della malattia polmonare interstiziale nel COVID lungo. (UKILD)

Dato l'elevato numero di pazienti infetti da SARS-CoV-2, è fondamentale determinare l'estensione della PC-ILD; la sua storia naturale è definita in particolare se si tratta di un'infiammazione limitata nel tempo e reversibile, o si sviluppa in fibrosi persistente o addirittura progressiva. Determinare la storia naturale della PC-ILD e i fattori di rischio, nonché i biomarcatori correlati all'esito come la progressione della malattia, consentirà un approccio preciso a trattamenti come l'immunomodulazione o la terapia antifibrotica [6], la stratificazione in studi clinici, la prognosi e il servizio appropriato disposizione. Ciò faciliterà la valutazione e la definizione delle priorità delle terapie sia convenzionali che nuove utilizzate nel trattamento di COVID-19 durante la fase acuta per mitigare il successivo sviluppo di PC-ILD. Esplorando le implicazioni a lungo termine dell'infezione da SARS-CoV-2 nell'intero spettro della malattia da COVID-19, dai pazienti non ospedalizzati gestiti in comunità con sintomi lievi a quelli che richiedono ventilazione meccanica, definiremo i fattori di rischio per PC -ILD compresa la gravità della malattia, i fattori genetici dell'ospite e gli effetti del trattamento antivirale e immunomodulatore somministrato durante la fase acuta della malattia. Lo studio UKILD Post COVID è uno studio prospettico di coorte osservazionale multicentrico che sarà gestito attraverso l'Imperial College National Heart and Lung Institute e finanziato dall'UKRI Medical Research Council e da una cattedra NIHR (RGJ).

Lo studio PHOSP COVID (ISRCTN10980107) è un consorzio nazionale che fornisce una piattaforma per studiare le conseguenze a lungo termine dei ricoveri per COVID19 [18]. Si prevede che 10.000 persone ricoverate in ospedale per COVID-19 saranno incluse nelle valutazioni di base dopo essere risultate positive alla PCR per SARS-C0V-2 e saranno reclutate attraverso la piattaforma PHOSP. Lo studio qui descritto mirerà a reclutare ulteriori 2000 individui, con comprovato COVID-19, che non sono stati ricoverati in ospedale ma presentati alle cliniche Long-COVID con sintomi respiratori persistenti come dispnea o tosse e sono inviati per l'imaging trasversale (tomografia computerizzata , CT) al basale (3 mesi settimane dopo i primi sintomi di COVID-19) [19]. Un totale di fino a 12.000 persone sarà valutato per il follow-up longitudinale nello studio UKILD-Post COVID. Dopo la valutazione dei pazienti Post COVID al basale (~ 3-6 mesi dopo l'infezione come definito sopra), quelli con caratteristiche cliniche e radiologiche suggestive di ILD saranno inclusi nella popolazione dello studio UKILD-Post COVID. Laddove vi siano controindicazioni per la TC e se clinicamente indicato, i partecipanti potranno beneficiare di una risonanza magnetica protonica 3D a tempo di eco ultracorto (UTE) guidata dalla ricerca come surrogato della TC. Laddove gli individui soddisfino i criteri per l'inclusione iniziale nello studio (COVID-19 e indicazione clinica per la scansione TC) ma non abbiano caratteristiche cliniche, radiologiche o fisiologiche di ILD, saranno invitati a iscriversi come parte della coorte di controllo per il follow-up.

Questo protocollo descrive in dettaglio la partnership di ricerca tra Imperial (partner dell'hub respiratorio BREATHE) e le organizzazioni partner.

2 OBIETTIVI DI STUDIO

2.1 Obiettivo primario L'obiettivo primario dello studio è determinare la prevalenza di ILD a 12 mesi dall'infezione da SARS-CoV-2 e se la gravità clinica è correlata alla gravità dell'ILD nei sopravvissuti.

2.2 Obiettivi secondari

1. definire ulteriormente la popolazione PC-ILD, in particolare, descrivere i fenotipi emergenti e i fattori di rischio di PC-ILD
2. determinare longitudinalmente la storia naturale dei fenotipi PC-ILD
3. esplorare i meccanismi patogenetici di PC-ILD per biomarcatori prognostici e teranostici candidati.

2.3 L'endpoint primario

1. L'endpoint primario dello studio è la diagnosi radiologicamente confermata di ILD fibrotica o non fibrotica nei 12 mesi successivi a COVID-19. I sottostudi avranno un endpoint co-primario di variazione dell'estensione radiologica della PC-ILD.

2.4 Gli endpoint secondari

1. compromissione progressiva della funzione polmonare tra 3 e 12 mesi, definita come declino relativo ≥10% della FVC, o declino relativo ≥10% della DLco, o aumento dell'estensione radiologica della PC-ILD utilizzando l'analisi delle immagini [20].
2. Risoluzione dell'ILD, definita come miglioramento relativo ≥10% di FVC, DLco o riduzione dell'estensione radiologica.
3. Persistenza di ILD in coloro che non soddisfano la definizione di progressione o risoluzione
4. Presenza di anomalie polmonari interstiziali (ILA) su immagini radiologiche che non soddisfano la definizione di ILD.
5. Una serie completa di parametri clinici, molecolari, MRI e biochimici sarà valutata come biomarcatori.

Valutazioni pre-assunzione Screening e valutazione dell'idoneità I pazienti saranno valutati dai team clinici per l'idoneità rispetto ai criteri di inclusione o esclusione.

I team clinici presso i siti di reclutamento confermeranno che i pazienti sono stati infettati da SARS-CoV2 prima di avvicinarsi a loro. I partecipanti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione ed esclusione approvati del protocollo. I partecipanti saranno quindi invitati a partecipare e il consenso informato sarà ottenuto all'inizio della visita 1. Il pre-screening per l'idoneità avrà luogo prima del consenso. Sarà fatto dal team di assistenza diretta utilizzando le note del paziente. Non sarà possibile accedere ai dati identificabili del paziente al di fuori del team di assistenza diretta prima del consenso.

Screening e ammissibilità per i partecipanti PHOSP COVID / C-MORE Per i partecipanti PHOSP-COVID, lo screening e la valutazione dell'idoneità avverranno secondo il protocollo approvato da REC (ID IRAS 285439).

Tutti i pazienti possono essere indirizzati ad altri studi post-COVID pertinenti, inclusi ma non limitati a POSTCODE e XMAS.

3 DISEGNO DELLO STUDIO Studio osservazionale prospettico di pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati post-infezione da SARS-CoV-2. Lo studio mira a reclutare 2000 individui, con comprovato COVID-19, che non sono stati ricoverati in ospedale ma si sono presentati alle cliniche Long-COVID con sintomi respiratori persistenti come dispnea o tosse e sono stati sottoposti a imaging trasversale (tomografia computerizzata, TC) al basale (3 mesi settimane dopo i primi sintomi di COVID-19). Lo studio avrà una durata di 18 mesi.

Descrizione delle procedure dello studio Anamnesi ed esame (10 minuti): anamnesi, allergie, farmaci e misurazioni antropometriche tra cui altezza, peso e indice di massa corporea verranno registrati durante la visita dello studio (o presi dalle note dell'ospedale. o dati Phops)

Prelievo di campioni di sangue (10 minuti):

Verranno prelevati campioni per plasma/siero per biomarcatori di danno epiteliale ed endoteliale, coagulazione e genetica Questionari (45 minuti) Ai partecipanti verranno forniti sette questionari; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoea-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F alla fine di ogni visita di studio.

Non sono richieste indagini per i partecipanti co-iscritti allo studio PHOSP-COVID.

3.3 Valutazioni di riferimento e di follow-up Approccio iniziale del paziente Valutazione dell'idoneità da parte del team clinico Informazioni sullo studio e lettera di invito fornite ai pazienti idonei

Visita 1 (~3 mesi) (pazienti con infezione da COVID-19)

1. Revisione dell'idoneità con il partecipante
2. Ottenere il consenso informato scritto
3. Storia e misurazioni antropometriche, ad es. altezza, peso, indice di massa corporea (BMI)
4. Prelievo di campioni di sangue (6-10 ml).
5. Test di funzionalità polmonare (20 minuti)
6. Test del cammino facoltativo di 6 minuti (6MWT) (10 minuti)
7. Questionario sulla qualità della vita (SF-36) (10 minuti)
8. Scala della fragilità clinica (CFS) (5 minuti)
9. Questionario sulla salute personale (PHQ) (10 minuti)
10. Montreal Cognitive Assessment MOCA (10 minuti)
11. Punteggio dispnea 12 (10 minuti)
12. EQ5D-5L (10 minuti)
13. Questionario FACIT-F (10 minuti)

Visita facoltativa 2 (~ 6 mesi) (pazienti con infezione post COVID-19 e controlli abbinati) Tutte le valutazioni della visita 1 verranno ripetute.

Visita 3 (~ 12 mesi) (Pazienti post infezione da COVID-19) Tutte le valutazioni della visita 1 verranno ripetute. Le visite saranno programmate nell'arco di 1 giorno. La visita 2 è facoltativa, le visite 1 e 3 sono obbligatorie.

3.3 Monitoraggio degli eventi clinici e rianalisi delle scansioni precedenti (clinicamente indicato) Saranno raccolti anche i dati e le immagini degli esiti clinici dalle scansioni cliniche per tutti i pazienti COVID-19 intorno al periodo dell'infezione, del ricovero e del follow-up. Verranno inoltre raccolti i risultati delle analisi di laboratorio e dell'imaging toracico intrapresi per motivi clinici. Accesso alle cartelle cliniche dei partecipanti e a tutti i dati ospedalieri pertinenti registrati come parte dello standard di cura di routine; vale a dire, le scansioni TC, i risultati del sangue e i dati sulla progressione della malattia ecc. saranno ottenuti con il consenso del paziente dalle cartelle cliniche elettroniche dell'ospedale e dal sistema digitale NHS

3.4 Manipolazione dei campioni Saranno raccolti campioni di sangue per l'analisi di marcatori sierici di infiammazione, biomarcatori sierici di lesioni endoteliali ed epiteliali e studi di coagulazione, sierologia virale, PCR virale e sequenziamento dell'intero genoma, sequenziamento dell'acido ribonucleico e citometria a flusso nel sangue. L'analisi dei campioni di sangue venoso sarà eseguita nei laboratori del NHS locale. Se il Partecipante acconsente, circa 10 ml di sangue saranno conservati nella Divisione di Medicina Cardiovascolare per ulteriori analisi nell'ambito di collaborazioni con altri gruppi. I campioni non verranno raccolti dai partecipanti che partecipano anche a PHOSP-COVID

Criteri di recesso

Interruzione anticipata/ritiro dei partecipanti: durante il corso dello studio un partecipante può scegliere di ritirarsi anticipatamente dal trattamento in studio in qualsiasi momento. Ciò può accadere per diversi motivi, inclusi ma non limitati a:

• Il verificarsi di ciò che il partecipante percepisce come un evento avverso intollerabile.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio
• Decisione del partecipante

Secondo il disegno dello studio, i partecipanti possono avere le seguenti tre opzioni per il ritiro;

1. I partecipanti possono ritirarsi dal follow-up attivo e da ulteriori comunicazioni, ma consentire al team dello studio di continuare ad accedere alle proprie cartelle cliniche e a tutti i dati ospedalieri pertinenti registrati come parte dello standard di cura di routine; vale a dire, scansioni TC, risultati del sangue e dati sulla progressione della malattia, ecc.
2. I partecipanti possono ritirarsi dallo studio ma i dati e i campioni ottenuti fino al momento del ritiro devono essere conservati per l'uso nell'analisi dello studio. Dopo il ritiro non verranno raccolti ulteriori dati o campioni.
3. I partecipanti possono ritirarsi completamente dallo studio e ritirare i campioni raccolti fino al momento del ritiro. I campioni già raccolti non verrebbero utilizzati nell'analisi finale dello studio.

4. Inoltre, lo sperimentatore può interrompere un partecipante dallo studio in qualsiasi momento se lo ritiene necessario per qualsiasi motivo incluso, ma non limitato a:

   • Inammissibilità (sorta durante lo studio o retrospettivamente trascurata durante lo screening)

I partecipanti che scelgono di ritirarsi dallo studio non saranno sostituiti. Il tipo di recesso e il motivo del recesso saranno registrati nella CRF. Se il partecipante viene ritirato a causa di un evento avverso, lo Sperimentatore organizzerà visite di follow-up o telefonate fino a quando l'evento avverso non si sarà risolto o .

VALUTAZIONE E FOLLOW UP Follow up e valutazione facoltativi

Come precedentemente dettagliato nella precedente sezione 3.3, i partecipanti accetteranno una valutazione finale di follow-up e una valutazione intermedia facoltativa

Visita facoltativa 2 (~ 6 mesi) (pazienti con infezione post COVID-19 e controlli abbinati) Tutte le valutazioni della visita 1 verranno ripetute. Tutte le valutazioni della visita 1 verranno ripetute.

Le visite saranno programmate nell'arco di 1 giorno. La visita 2 è facoltativa, le visite 1 e 3 sono obbligatorie. Per visite specifiche di ricerca, ai partecipanti verrà offerto il rimborso delle spese di viaggio. Ciò include il rimborso per benzina, parcheggio auto, taxi.

Saranno raccolti anche i dati sugli esiti clinici e le immagini delle scansioni cliniche per tutti i pazienti COVID-19 dal momento dell'infezione, del ricovero e del follow-up. Verranno inoltre raccolti i risultati delle analisi di laboratorio e dell'imaging toracico intrapresi per motivi clinici. Accesso alle cartelle cliniche dei partecipanti e a tutti i dati ospedalieri pertinenti registrati come parte dello standard di cura di routine; vale a dire, le scansioni TC, i risultati del sangue e i dati sulla progressione della malattia ecc. saranno ottenuti con il consenso del paziente dalle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti e dal NHS digitale. La fine dello studio sarà il punto in cui il follow-up e la valutazione finali del paziente saranno completati.

Un dettagliato protocollo di gestione delle immagini per lo studio UKILD-Post COVID fornisce uno schema completo dello scopo, del funzionamento, dei metodi, delle politiche e della governance della raccolta di immagini per UKILD. Descrive le procedure utilizzate per raccogliere e archiviare le immagini. (Appendice 1)

STATISTICA E ANALISI DEI DATI

La prevalenza di PC-ILD confermata da MDT sia all'inizio (fino a 6 mesi) che di nuovo alla fine (10-15 mesi) sarà valutata all'interno della popolazione totale dello studio. La prevalenza di anomalie radiologiche e modelli fenotipici più ampi sarà valutata anche in un'analisi descrittiva, insieme a dati demografici, profili ematologici e biochimici, prestazioni fisiologiche e misure di esito riportate dal paziente. Le analisi saranno eseguite complessivamente e stratificate in base a ospedalizzati e non ospedalizzati, nonché alla gravità dell'infezione nei pazienti ospedalizzati sopra definiti.

I cambiamenti basali e longitudinali nei biomarcatori che riflettono l'evoluzione della PC-ILD, compresi i fattori circolanti e i tipi di cellule da un'analisi sierologica e cellulare dettagliata, saranno valutati in modelli multilivello per misure ripetute per testare le associazioni in base alla presenza o all'assenza di PC-ILD in ritardo punti temporali (10-15 mesi) e in base alla progressione, risoluzione o persistenza dei pattern radiologici nei punti temporali di follow-up.

Le analisi saranno eseguite utilizzando la metodologia standard di genetica epidemiologica e statistica. Ciò includerà studi trasversali e longitudinali e analisi della prevalenza e dell'incidenza della malattia.

Il disegno dell'analisi e la scelta dei controlli dipenderanno dalla natura precisa della domanda di ricerca. L'identificazione dei fattori di rischio per una specifica sequela di COVID-19 comporterebbe controlli sia all'interno di UKILD-Long COVID (senza la sequela) sia controlli positivi alla sierologia con questionario prospettico e collegamento di cartelle cliniche da studi sulla popolazione longitudinale (ad esempio, UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) e coorti di malattie preesistenti. Le analisi volte a caratterizzare e comprendere le caratteristiche cliniche, i sottotipi e le traiettorie delle sequele (ad esempio la sarcopenia) valuterebbero i dati clinici trasversali e longitudinali e i biomarcatori dei partecipanti a UKILD-Long COVID che presentano le sequele oggetto di studio.

Le organizzazioni partecipanti che fanno parte del gruppo di studio COVID lungo UKILD hanno una vasta esperienza nello sviluppo e nell'uso collaborativo di studi di coorte di popolazione generale e specifici per malattia sia a livello nazionale che internazionale, consentendo l'accesso alle popolazioni di controllo e l'allineamento delle strategie di ricerca per una rapida convalida e replica dei risultati.

Le soglie di significatività statistica saranno definite prima di ciascuna analisi e terranno conto dei problemi di test multipli e di prove a priori.

I dati e tutta la documentazione appropriata saranno conservati per un minimo di 10 anni dopo il completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up.

Statistico del progetto: Dr Iain Stewart email:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, Londra, SW3 6LY