The UK Interstitial Lung Disease Long-COVID19 Study (UKILD-Long COVID): Understanding the Burden of Interstitial Lung Disease in Long COVID. (UKILD)

Angesichts der großen Anzahl von Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, ist es von entscheidender Bedeutung, dass das Ausmaß der PC-ILD bestimmt wird; sein natürlicher Verlauf definiert insbesondere, ob es sich um eine zeitlich begrenzte Entzündung handelt und reversibel ist oder sich zu einer anhaltenden oder sogar fortschreitenden Fibrose entwickelt. Die Bestimmung des natürlichen Verlaufs von PC-ILD und von Risikofaktoren sowie Biomarkern in Bezug auf Ergebnisse wie Krankheitsprogression wird einen präzisen Ansatz für Behandlungen wie Immunmodulation oder antifibrotische Therapie [6], Stratifizierung in klinische Studien, Prognose und angemessenen Service ermöglichen Bestimmung. Dies wird die Bewertung und Priorisierung sowohl konventioneller als auch neuartiger Therapien erleichtern, die bei der Behandlung von COVID-19 während der akuten Phase eingesetzt werden, um die nachfolgende Entwicklung von PC-ILD abzuschwächen. Indem wir die langfristigen Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion über das gesamte Spektrum der COVID-19-Erkrankung untersuchen, das von nicht hospitalisierten Patienten mit leichten Symptomen bis hin zu Patienten mit mechanischer Beatmung reicht, werden wir die Risikofaktoren für PC definieren -ILD einschließlich Schweregrad der Erkrankung, genetische Faktoren des Wirts und die Auswirkungen einer antiviralen und immunmodulatorischen Behandlung, die während der akuten Phase der Krankheit verabreicht wird. Die UKILD-Post-COVID-Studie ist eine prospektive multizentrische beobachtende Kohortenstudie, die vom Imperial College National Heart and Lung Institute verwaltet und vom UKRI Medical Research Council und einer NIHR-Professur (RGJ) finanziert wird.

Die PHOSP-COVID-Studie (ISRCTN10980107) ist ein nationales Konsortium, das eine Plattform zur Untersuchung der langfristigen Folgen von COVID19-Krankenhausaufenthalten bietet [18]. Voraussichtlich 10.000 Personen, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sollen nach positiven PCR-Tests auf SARS-C0V-2 in Baseline-Bewertungen aufgenommen und über die PHOSP-Plattform rekrutiert werden. Die hier beschriebene Studie zielt darauf ab, weitere 2000 Personen mit nachgewiesenem COVID-19 zu rekrutieren, die nicht ins Krankenhaus eingeliefert, sondern mit anhaltenden Atemwegssymptomen wie Atemnot oder Husten in Long-COVID-Kliniken vorgestellt und zur Schnittbildgebung (Computertomographie) überwiesen wurden , CT) zu Studienbeginn (3 Monate Wochen nach ihren ersten COVID-19-Symptomen) [19]. Insgesamt werden bis zu 12.000 Personen im Rahmen der Längsschnitt-Nachverfolgung der UKILD-Post-COVID-Studie untersucht. Nach der Bewertung von Post-COVID-Patienten zu Studienbeginn (ca. 3-6 Monate nach der Infektion wie oben definiert) werden diejenigen mit klinischen und radiologischen Merkmalen, die auf ILD hindeuten, in die UKILD-Post-COVID-Studienpopulation aufgenommen. Wenn es Kontraindikationen für CT gibt und wenn es klinisch indiziert ist, haben die Teilnehmer Anspruch auf eine forschungsgeführte 3D-Ultrakurzzeit-Protonen-MRT (UTE) als Ersatz für CT. Wenn Personen die Kriterien für den anfänglichen Studieneinschluss (COVID-19 und klinische Indikation für CT-Scans) erfüllen, aber keine klinischen, radiologischen oder physiologischen Merkmale von ILD aufweisen, werden sie eingeladen, sich als Teil der Kontrollkohorte zur Nachsorge anzumelden.

Dieses Protokoll beschreibt die Forschungspartnerschaft zwischen Imperial (BREATHE Respiratory Hub-Partner) und Partnerorganisationen.

2 STUDIENZIELE

2.1 Primäres Ziel Das primäre Ziel der Studie ist die Bestimmung der Prävalenz von ILD 12 Monate nach der SARS-CoV-2-Infektion und ob der klinische Schweregrad mit dem Schweregrad der ILD bei Überlebenden korreliert.

2.2 Nebenziele

1. um die PC-ILD-Population weiter zu definieren, insbesondere um die aufkommenden Phänotypen und Risikofaktoren von PC-ILD zu beschreiben
2. um den natürlichen Verlauf von PC-ILD-Phänotypen im Längsschnitt zu bestimmen
3. um die Pathomechanismen von PC-ILD auf mögliche prognostische und theranostische Biomarker zu untersuchen.

2.3 Der primäre Endpunkt

1. Der primäre Endpunkt der Studie ist eine radiologisch bestätigte Diagnose einer fibrotischen oder nicht-fibrotischen ILD in den 12 Monaten nach COVID-19. Teilstudien haben einen co-primären Endpunkt der Änderung des radiologischen Ausmaßes von PC-ILD.

2.4 Die sekundären Endpunkte

1. fortschreitende Beeinträchtigung der Lungenfunktion zwischen 3 und 12 Monaten, definiert als ≥ 10 % relative Abnahme der FVC oder ≥ 10 % relative Abnahme der DLco oder zunehmende radiologische Ausdehnung der PC-ILD anhand der Bildanalyse [20].
2. Auflösung von ILD, definiert durch ≥ 10 % relative Verbesserung von FVC, DLco oder Reduktion des radiologischen Ausmaßes.
3. Persistenz der ILD bei Patienten, die die Definition von Progression oder Auflösung nicht erfüllen
4. Vorhandensein von interstitiellen Lungenanomalien (ILA) auf radiologischen Bildern, die nicht der Definition von ILD entsprechen.
5. Als Biomarker werden eine umfassende Reihe von klinischen, molekularen, MRT- und biochemischen Parametern bewertet.

Beurteilungen vor der Rekrutierung Screening und Beurteilung der Eignung Die Patienten werden von den klinischen Teams hinsichtlich ihrer Eignung anhand der Einschluss- oder Ausschlusskriterien beurteilt.

Die klinischen Teams an den Rekrutierungsstandorten bestätigen, dass Patienten mit SARS-CoV2 infiziert wurden, bevor sie sich ihnen nähern. Die Teilnehmer müssen alle genehmigten Ein- und Ausschlusskriterien des Protokolls erfüllen. Die Teilnehmer werden dann zur Teilnahme eingeladen und zu Beginn des Besuchs 1 wird ihre Zustimmung nach Aufklärung eingeholt. Vor der Zustimmung findet eine Vorabprüfung auf Eignung statt. Dies wird vom direkten Pflegeteam anhand von Patientennotizen durchgeführt. Außerhalb des direkten Pflegeteams besteht vor der Zustimmung kein Zugriff auf patientenidentifizierbare Daten.

Screening und Eignung für PHOSP-COVID/C-MORE-Teilnehmer Für PHOSP-COVID-Teilnehmer erfolgen Screening und Eignungsbewertung gemäß dem vom REC genehmigten Protokoll (IRAS-ID 285439).

Alle Patienten können an andere relevante Post-COVID-Studien verwiesen werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf POSTCODE und XMAS.

3 STUDIENDESIGN Prospektive Beobachtungsstudie von hospitalisierten und nicht hospitalisierten Patienten nach Infektion mit SARS-CoV-2. Die Studie zielt darauf ab, 2000 Personen mit nachgewiesenem COVID-19 zu rekrutieren, die nicht ins Krankenhaus eingeliefert, sondern mit anhaltenden Atemwegssymptomen wie Atemnot oder Husten in Long-COVID-Kliniken vorgestellt und zu Studienbeginn zur Querschnittsbildgebung (Computertomographie, CT) überwiesen wurden (3 Monate Wochen nach ihren ersten COVID-19-Symptomen). Die Studie läuft über 18 Monate.

Beschreibung des/der Studienverfahren(s) Anamnese und Untersuchung (10 Minuten): Anamnese, Allergien, Medikamente und anthropometrische Messungen, einschließlich Größe, Gewicht und Body-Mass-Index, werden während des Studienbesuchs aufgezeichnet (oder aus den Krankenhausnotizen entnommen). oder PHOPS-Daten)

Blutentnahme (10 Min.):

Proben werden entnommen für Plasma/Serum für Epithel- und Endothelschäden Biomarker, Gerinnung und Genetik Fragebögen (45 Min.) Die Teilnehmer erhalten sieben Fragebögen; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoea-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F jeweils am Ende Studienbesuch.

Für Teilnehmer, die an der PHOSP-COVID-Studie teilnehmen, sind keine Untersuchungen erforderlich.

3.3 Baseline- und Follow-up-Bewertungen Anfängliche Patientenansprache Bewertung der Eignung durch das klinische Team Studieninformationen und Einladungsschreiben für geeignete Patienten

Besuch 1 (~3 Monate) (Patienten nach COVID-19-Infektion)

1. Überprüfung der Teilnahmeberechtigung mit dem Teilnehmer
2. Holen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ein
3. Geschichte und anthropometrische Messungen, z.B. Größe, Gewicht, Body-Mass-Index (BMI)
4. Entnahme einer Blutprobe (6-10 ml).
5. Lungenfunktionstest (20 Minuten)
6. Optionaler 6-Minuten-Gehtest (6MWT) (10 Minuten)
7. Fragebogen zur Lebensqualität (SF-36) (10 Minuten)
8. Clinical Frailty Scale (CFS) (5 Minuten)
9. Fragebogen zur persönlichen Gesundheit (PHQ) (10 Minuten)
10. Montreal Cognitive Assessment MOCA (10 Minuten)
11. Dyspnoe 12 Punkte (10 Minuten)
12. EQ5D-5L (10 Minuten)
13. FACIT-F Fragebogen (10 Minuten)

Optionaler Besuch 2 (~6 Monate) (Patienten nach der COVID-19-Infektion und entsprechende Kontrollen) Alle Bewertungen des Besuchs 1 werden wiederholt.

Visite 3 (~12 Monate) (Patienten nach einer COVID-19-Infektion) Alle Bewertungen von Visite 1 werden wiederholt. Die Besuche sind für einen Tag geplant. Besuch 2 ist optional, Besuch 1 und 3 sind obligatorisch.

3.3 Überwachung klinischer Ereignisse und erneute Analyse früherer Scans (klinisch indiziert) Klinische Ergebnisdaten und Bilder von klinischen Scans für alle COVID-19-Patienten werden auch etwa zum Zeitpunkt der Infektion und des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge erfasst. Aus klinischen Gründen durchgeführte Laboranalysen und Thoraxbildgebungsergebnisse werden ebenfalls erhoben. Zugriff auf die Krankenakten der Teilnehmer und alle relevanten Krankenhausdaten, die im Rahmen der routinemäßigen Standardversorgung aufgezeichnet werden; d.h. CT-Scans, Blutergebnisse und Daten zum Krankheitsverlauf usw. werden mit Zustimmung des Patienten aus den elektronischen Patientenakten des Krankenhauses und NHS digital eingeholt

3.4 Probenhandhabung Blutproben für die Analyse von Serum-Entzündungsmarkern, Serum-Biomarkern für Endothel- und Epithelverletzungen und Gerinnungsstudien, Virusserologie, Virus-PCR und Gesamtgenomsequenzierung, Ribonukleinsäuresequenzierung und Durchflusszytometrie im Blut werden gesammelt. Die Analyse von venösen Blutproben wird in lokalen NHS-Labors durchgeführt. Wenn der Teilnehmer zustimmt, werden etwa 10 ml Blut in der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin zur weiteren Analyse im Rahmen der Zusammenarbeit mit anderen Gruppen gelagert. Von Teilnehmern, die auch an PHOSP-COVID teilnehmen, werden keine Proben entnommen

Auszahlungskriterien

Vorzeitiges Abbrechen/Ausscheiden von Teilnehmern: Während des Verlaufs der Studie kann ein Teilnehmer jederzeit vorzeitig von der Studienbehandlung zurücktreten. Dies kann aus mehreren Gründen geschehen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Das Auftreten dessen, was der Teilnehmer als nicht tolerierbares UE wahrnimmt.
• Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten
• Teilnehmerentscheidung

Je nach Design der Studie können die Teilnehmer die folgenden drei Optionen zum Rücktritt haben;

1. Die Teilnehmer können sich von der aktiven Nachsorge und der weiteren Kommunikation zurückziehen, dem Studienteam jedoch weiterhin den Zugriff auf ihre Krankenakten und alle relevanten Krankenhausdaten ermöglichen, die im Rahmen der routinemäßigen Standardversorgung aufgezeichnet werden; d.h. CT-Scans, Blutergebnisse und Daten zum Krankheitsverlauf etc.
2. Die Teilnehmer können von der Studie zurücktreten, aber die bis zum Zeitpunkt des Abbruchs erhaltenen Daten und Proben werden zur Verwendung in der Studienanalyse aufbewahrt. Nach dem Widerruf würden keine weiteren Daten oder Proben erhoben.
3. Die Teilnehmer können sich vollständig von der Studie zurückziehen und bis zum Zeitpunkt des Abbruchs gesammelte Proben zurückziehen. Die bereits gesammelten Proben würden nicht in der endgültigen Studienanalyse verwendet.

4. Darüber hinaus kann der Prüfarzt einen Teilnehmer jederzeit aus der Studie ausschließen, wenn der Prüfarzt dies aus irgendeinem Grund für erforderlich hält, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Ausschluss (entweder während der Studie entstanden oder nachträglich beim Screening übersehen)

Teilnehmer, die sich entscheiden, von der Studie zurückzutreten, werden nicht ersetzt. Die Art des Widerrufs und der Widerrufsgrund werden im CRF festgehalten. Wenn der Teilnehmer aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zurückgezogen wird, arrangiert der Prüfarzt Nachsorgeuntersuchungen oder Telefonanrufe, bis das unerwünschte Ereignis abgeklungen ist oder .

BEWERTUNG UND NACHVERFOLGUNG Optionale Nachverfolgung und Bewertung

Wie bereits in Abschnitt 3.3 oben beschrieben, stimmen die Teilnehmer einer abschließenden Folgebewertung und einer optionalen Zwischenbewertung zu

Optionaler Besuch 2 (~6 Monate) (Patienten nach der COVID-19-Infektion und entsprechende Kontrollen) Alle Bewertungen des Besuchs 1 werden wiederholt. Alle Bewertungen von Besuch 1 werden wiederholt.

Die Besuche sind für einen Tag geplant. Besuch 2 ist optional, Besuch 1 und 3 sind obligatorisch. Für forschungsspezifische Besuche wird den Teilnehmern eine Reisekostenerstattung angeboten. Dies beinhaltet die Erstattung von Benzin, Parkplätzen und Taxis.

Klinische Ergebnisdaten und Bilder von klinischen Scans für alle COVID-19-Patienten werden ebenfalls etwa zum Zeitpunkt der Infektion und des Krankenhausaufenthalts und der Nachsorge gesammelt. Aus klinischen Gründen durchgeführte Laboranalysen und Thoraxbildgebungsergebnisse werden ebenfalls erhoben. Zugriff auf die Krankenakten der Teilnehmer und alle relevanten Krankenhausdaten, die im Rahmen der routinemäßigen Standardversorgung aufgezeichnet werden; d.h. CT-Scans, Blutergebnisse und Daten zum Krankheitsverlauf usw. werden mit Zustimmung des Patienten aus den elektronischen Patientenakten des Krankenhauses und NHS digital eingeholt. Das Ende der Studie ist der Zeitpunkt, an dem die letzte Nachsorge und Beurteilung des Patienten abgeschlossen ist.

Ein detailliertes Bildverwaltungsprotokoll für die UKILD-Post-COVID-Studie bietet einen umfassenden Überblick über Zweck, Betrieb, Methoden, Richtlinien und Governance der Bilderfassung für UKILD. Es beschreibt die Verfahren zum Sammeln und Speichern von Bildern. (Anhang 1)

STATISTIK UND DATENANALYSE

Die Prävalenz von MDT-bestätigter PC-ILD sowohl zu frühen (bis zu 6 Monaten) als auch zu späten (10-15 Monate) Zeitpunkten wird innerhalb der gesamten Studienpopulation bewertet. Die Prävalenz breiterer radiologischer Anomalien und phänotypischer Muster wird ebenfalls in einer deskriptiven Analyse bewertet, zusammen mit demografischen, hämatologischen und biochemischen Profilen, physiologischer Leistung und von Patienten berichteten Ergebnismessungen. Die Analysen werden insgesamt durchgeführt und stratifiziert nach hospitalisierten und nicht hospitalisierten Patienten sowie dem oben definierten Schweregrad der Infektion bei hospitalisierten Patienten.

Baseline- und Längsveränderungen von Biomarkern, die die Entwicklung von PC-ILD widerspiegeln, einschließlich zirkulierender Faktoren und Zelltypen aus detaillierter serologischer und zellulärer Analyse, werden in Mehrebenenmodellen für wiederholte Messungen bewertet, um Assoziationen entsprechend dem Vorhandensein oder Fehlen von PC-ILD zu einem späteren Zeitpunkt zu testen Zeitpunkten (10-15 Monate) und je nach Progression, Auflösung oder Persistenz der radiologischen Muster über die Nachsorgezeitpunkte.

Die Analysen werden unter Verwendung standardmäßiger epidemiologischer und statistischer Genetikmethoden durchgeführt. Dazu gehören Querschnitts- und Längsschnittstudien sowie Analysen zur Prävalenz und Inzidenz von Krankheiten.

Das Analysedesign und die Wahl der Kontrollen hängen von der genauen Art der Forschungsfrage ab. Die Identifizierung von Risikofaktoren für eine bestimmte COVID-19-Folge würde Kontrollen sowohl innerhalb von UKILD-Long COVID (ohne die Folgen) als auch serologische Positivkontrollen mit prospektivem Fragebogen und Verknüpfung von Gesundheitsakten aus Längsschnitt-Populationsstudien (z. B. UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) und vorbestehende Krankheitskohorten. Analysen, die darauf abzielen, die klinischen Merkmale, Subtypen und Verläufe von Folgeerkrankungen (z. B. Sarkopenie) zu charakterisieren und zu verstehen, würden die klinischen Querschnitts- und Längsschnittdaten und Biomarker von UKILD-Long-COVID-Teilnehmern auswerten, die sich mit den untersuchten Folgeerscheinungen vorstellen.

Die teilnehmenden Organisationen, die die UKILD-lange COVID-Studiengruppe bilden, verfügen über umfangreiche Erfahrung in der Entwicklung und gemeinsamen Nutzung von krankheitsspezifischen und allgemeinen Bevölkerungskohortenstudien auf nationaler und internationaler Ebene, die den Zugang zu Kontrollpopulationen und die Ausrichtung von Forschungsstrategien für eine schnelle Validierung ermöglichen und Replikation von Erkenntnissen.

Schwellenwerte für die statistische Signifikanz werden vor jeder Analyse definiert und berücksichtigen Fragen des multiplen Testens und A-priori-Evidenz.

Die Daten und alle dazugehörigen Unterlagen werden für mindestens 10 Jahre nach Abschluss der Studie einschließlich der Nachbeobachtungszeit gespeichert.

Projektstatistiker: Dr. Iain Stewart E-Mail:

iain.stewart@imperial.ac.uk Guy-Scadding-Gebäude des National Heart and Lung Institute, Cale Street, London, SW3 6LY