L'étude britannique sur la maladie pulmonaire interstitielle longue-COVID19 (UKILD-Long COVID) : Comprendre le fardeau de la maladie pulmonaire interstitielle dans la longue COVID. (UKILD)

Compte tenu du grand nombre de patients infectés par le SRAS-CoV-2, il est essentiel de déterminer l'étendue de la PC-ILD ; son histoire naturelle définit notamment s'il s'agit d'une inflammation limitée dans le temps et réversible, ou évoluant vers une fibrose persistante, voire évolutive. La détermination de l'histoire naturelle de la PC-ILD et des facteurs de risque ainsi que des biomarqueurs liés aux résultats tels que la progression de la maladie, permettra une approche précise des traitements tels que l'immunomodulation ou la thérapie antifibrotique [6], la stratification en essais cliniques, le pronostic et le service approprié disposition. Cela facilitera l'évaluation et la priorisation des thérapies conventionnelles et nouvelles utilisées dans le traitement du COVID-19 pendant la phase aiguë afin d'atténuer le développement ultérieur de PC-ILD. En explorant les implications à long terme de l'infection par le SRAS-CoV-2 sur l'ensemble du spectre de la maladie COVID-19, allant des patients non hospitalisés pris en charge dans la communauté avec des symptômes légers à ceux nécessitant une ventilation mécanique, nous définirons les facteurs de risque de PC -ILD comprenant la gravité de la maladie, les facteurs génétiques de l'hôte et les effets des traitements antiviraux et immunomodulateurs administrés pendant la phase aiguë de la maladie. L'étude UKILD Post COVID est une étude de cohorte observationnelle multicentrique prospective qui sera gérée par l'Imperial College National Heart and Lung Institute et financée par le UKRI Medical Research Council et une chaire NIHR (RGJ).

L'étude PHOSP COVID (ISRCTN10980107) est un consortium national qui fournit une plate-forme pour étudier les conséquences à long terme des hospitalisations COVID19 [18]. Environ 10 000 personnes hospitalisées par COVID-19 doivent être incluses dans les évaluations de base après avoir été testées positives à la PCR pour le SRAS-C0V-2 et seront recrutées via la plateforme PHOSP. L'étude décrite ici visera à recruter 2000 autres personnes, avec un COVID-19 avéré, qui n'ont pas été hospitalisées mais présentées dans des cliniques Long-COVID avec des symptômes respiratoires persistants tels que l'essoufflement ou la toux et sont référées pour une imagerie en coupe (tomographie par ordinateur). , CT) au départ (3 mois semaines après leurs premiers symptômes de COVID-19) [19]. Au total, jusqu'à 12 000 personnes seront évaluées pour un suivi longitudinal dans l'étude UKILD-Post COVID. Après l'évaluation des patients post-COVID au départ (~ 3 à 6 mois après l'infection comme défini ci-dessus), ceux présentant des caractéristiques cliniques et radiologiques évocatrices d'une PID seront inclus dans la population de l'étude UKILD-Post COVID. Lorsqu'il existe des contre-indications à la tomodensitométrie et si cela est cliniquement indiqué, les participants seront éligibles pour une IRM protonique à temps d'écho ultracourt (UTE) 3D guidée par la recherche en remplacement de la tomodensitométrie. Lorsque les individus répondent aux critères d'inclusion dans l'étude initiale (COVID-19 et indication clinique pour la tomodensitométrie) mais ne présentent aucune caractéristique clinique, radiologique ou physiologique de l'ILD, ils seront invités à s'inscrire dans le cadre de la cohorte de contrôle pour le suivi.

Ce protocole détaille le partenariat de recherche entre l'Impériale (partenaire du hub respiratoire BREATHE) et les organisations partenaires.

2 OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

2.1 Objectif principal L'objectif principal de l'étude est de déterminer la prévalence de la PID 12 mois après l'infection par le SRAS-CoV-2 et si la gravité clinique est corrélée à la sévérité de la PID chez les survivants.

2.2 Objectifs secondaires

1. pour mieux définir la population PC-ILD, en particulier, pour décrire les phénotypes émergents et les facteurs de risque de PC-ILD
2. pour déterminer l'histoire naturelle des phénotypes PC-ILD longitudinalement
3. explorer les mécanismes pathogéniques de la PC-ILD pour les biomarqueurs pronostiques et théranostiques candidats.

2.3 Le critère principal

1. Le critère d'évaluation principal de l'étude est le diagnostic radiologiquement confirmé d'ILD fibrotique ou non fibrotique dans les 12 mois suivant la COVID-19. Les sous-études auront un critère d'évaluation co-principal de changement dans l'étendue radiologique de PC-ILD.

2.4 Les critères secondaires

1. altération progressive de la fonction pulmonaire entre 3 et 12 mois, définie par une baisse relative ≥ 10 % de la CVF, ou une baisse relative ≥ 10 % de la DLco, ou une augmentation de l'étendue radiologique de la PC-ILD par analyse d'image [20].
2. Résolution de l'ILD, telle que définie par une amélioration relative ≥ 10 % de la CVF, de la DLco ou de la réduction de l'étendue radiologique.
3. Persistance de la PID chez ceux qui ne répondent pas à la définition de progression ou de résolution
4. Présence d'anomalies pulmonaires interstitielles (ILA) sur les images radiologiques qui ne répondent pas à la définition de l'ILD.
5. Une série complète de paramètres cliniques, moléculaires, IRM et biochimiques seront évalués en tant que biomarqueurs.

Évaluations de pré-recrutement Dépistage et évaluation de l'éligibilité Les patients seront évalués par les équipes cliniques pour déterminer leur éligibilité par rapport aux critères d'inclusion ou d'exclusion.

Les équipes cliniques des sites de recrutement confirmeront que les patients ont été infectés par le SRAS-CoV2 avant de les approcher. Les participants doivent satisfaire à tous les critères d'inclusion et d'exclusion approuvés du protocole. Les participants seront ensuite invités à participer et un consentement éclairé sera obtenu au début de la visite 1. Une présélection d'éligibilité aura lieu avant le consentement. Il sera effectué par l'équipe de soins directs à l'aide des notes du patient. Il n'y aura aucun accès aux données identifiables du patient en dehors de l'équipe de soins directs avant le consentement.

Dépistage et éligibilité des participants PHOSP COVID/C-MORE Pour les participants PHOSP-COVID, le dépistage et l'évaluation de l'éligibilité auront lieu conformément au protocole approuvé par le REC (IRAS ID 285439).

Tous les patients peuvent être dirigés vers d'autres études post-COVID pertinentes, y compris, mais sans s'y limiter, POSTCODE et XMAS.

3 CONCEPTION DE L'ÉTUDE Étude observationnelle prospective de patients hospitalisés et non hospitalisés post-infection par le SARS-CoV-2. L'étude vise à recruter 2000 personnes, avec COVID-19 avéré, qui n'ont pas été hospitalisées mais se sont présentées dans des cliniques Long-COVID avec des symptômes respiratoires persistants tels que l'essoufflement ou la toux et sont référées pour une imagerie en coupe (tomographie par ordinateur, CT) au départ (3 mois semaines après leurs premiers symptômes de COVID-19). L'étude durera 18 mois.

Description de la (des) procédure(s) d'étude Antécédents et examen (10 minutes) : Les antécédents médicaux, les allergies, les médicaments et les mesures anthropométriques, y compris la taille, le poids et l'indice de masse corporelle, seront enregistrés lors de la visite d'étude (ou tirés des notes de l'hôpital. Ou données PHOPS)

Prélèvement sanguin (10 min) :

Des échantillons seront prélevés pour le plasma/sérum pour les biomarqueurs des dommages épithéliaux et endothéliaux, la coagulation et la génétique Questionnaires (45 minutes) Les participants recevront sept questionnaires ; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspnoea-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F à la fin de chaque visite d'étude.

Aucune enquête n'est requise pour les participants co-inscrits à l'étude PHOSP-COVID.

3.3 Évaluations initiales et de suivi Approche initiale du patient Évaluation de l'éligibilité par l'équipe clinique Informations sur l'étude et lettre d'invitation fournies aux patients éligibles

Visite 1 (~3 mois) (Patients post-infection au COVID-19)

1. Examen de l'admissibilité avec le participant
2. Obtenir un consentement éclairé écrit
3. Antécédents et mesures anthropométriques, par ex. taille, poids, indice de masse corporelle (IMC)
4. Prélèvement d'échantillon de sang (6-10 ml)
5. Test de la fonction pulmonaire (20 minutes)
6. Test de marche optionnel de 6 minutes (6MWT) (10 minutes)
7. Questionnaire Qualité de Vie (SF-36) (10 minutes)
8. Échelle de fragilité clinique (CFS) (5 minutes)
9. Questionnaire personnel de santé (PHQ) (10 minutes)
10. Évaluation cognitive de Montréal MOCA (10 minutes)
11. Score de dyspnée 12 (10 minutes)
12. EQ5D-5L (10 minutes)
13. Questionnaire FACIT-F (10 minutes)

Visite facultative 2 (~ 6 mois) (patients infectés par le COVID-19 et témoins appariés) Toutes les évaluations de la visite 1 seront répétées.

Visite 3 (~12 mois) (Patients post-infection au COVID-19) Toutes les évaluations de la visite 1 seront répétées. Les visites seront programmées sur 1 journée. La visite 2 est facultative, les visites 1 et 3 sont obligatoires.

3.3 Surveillance des événements cliniques et réanalyse des scans précédents (cliniquement indiqués) Les données sur les résultats cliniques et les images des scans cliniques pour tous les patients COVID-19 seront également collectées à peu près au moment de l'infection et de l'hospitalisation et du suivi. Les analyses de laboratoire et les résultats d'imagerie thoracique entrepris pour des raisons cliniques seront également recueillis. Accès aux dossiers médicaux des participants et à toutes les données hospitalières pertinentes enregistrées dans le cadre des normes de soins de routine ; c'est-à-dire que les tomodensitogrammes, les résultats sanguins et les données sur la progression de la maladie, etc. seront obtenus avec le consentement du patient à partir des dossiers médicaux électroniques de l'hôpital et du NHS numérique

3.4 Manipulation des échantillons Des échantillons de sang pour l'analyse des marqueurs inflammatoires sériques, des biomarqueurs sériques des lésions endothéliales et épithéliales et des études de coagulation, la sérologie virale, la PCR virale et le séquençage du génome entier, le séquençage de l'acide ribonucléique et la cytométrie en flux dans le sang seront prélevés. L'analyse des échantillons de sang veineux sera effectuée dans les laboratoires locaux du NHS. Si le Participant y consent, environ 10 ml de sang seront conservés dans la Division de médecine cardiovasculaire pour des analyses plus approfondies dans le cadre de collaborations avec d'autres groupes. Les échantillons ne seront pas prélevés sur les participants qui participent également à PHOSP-COVID

Critères de retrait

Interruption précoce/retrait des participants : au cours de l'étude, un participant peut choisir de se retirer prématurément du traitement à l'étude à tout moment. Cela peut se produire pour plusieurs raisons, y compris, mais sans s'y limiter :

• La survenue de ce que le participant perçoit comme un EI intolérable.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude
• Décision des participants

Selon la conception de l'étude, les participants peuvent avoir les trois options de retrait suivantes ;

1. Les participants peuvent se retirer du suivi actif et de la communication ultérieure, mais permettre à l'équipe de l'étude de continuer à accéder à leurs dossiers médicaux et à toutes les données hospitalières pertinentes enregistrées dans le cadre des normes de soins de routine ; c'est-à-dire les tomodensitogrammes, les résultats sanguins et les données sur la progression de la maladie, etc.
2. Les participants peuvent se retirer de l'étude, mais les données et les échantillons obtenus jusqu'au point de retrait doivent être conservés pour être utilisés dans l'analyse de l'étude. Aucune autre donnée ou échantillon ne serait collecté après le retrait.
3. Les participants peuvent se retirer complètement de l'étude et retirer les échantillons prélevés jusqu'au point de retrait. Les échantillons déjà collectés ne seraient pas utilisés dans l'analyse finale de l'étude.

4. En outre, l'investigateur peut interrompre un participant de l'étude à tout moment s'il le juge nécessaire pour une raison quelconque, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Inéligibilité (soit survenant au cours de l'étude, soit rétrospectivement après avoir été négligée lors de la sélection)

Les participants qui choisissent de se retirer de l'étude ne seront pas remplacés. Le type de retrait et la raison du retrait seront enregistrés dans le CRF. Si le participant est retiré en raison d'un événement indésirable, l'enquêteur organisera des visites de suivi ou des appels téléphoniques jusqu'à ce que l'événement indésirable soit résolu ou .

ÉVALUATION ET SUIVI Suivi et évaluation facultatifs

Comme indiqué précédemment dans la section 3.3 ci-dessus, les participants accepteront une évaluation finale de suivi et une évaluation intermédiaire facultative

Visite facultative 2 (~ 6 mois) (patients infectés par le COVID-19 et témoins appariés) Toutes les évaluations de la visite 1 seront répétées. Toutes les évaluations de la visite 1 seront répétées.

Les visites seront programmées sur 1 journée. La visite 2 est facultative, les visites 1 et 3 sont obligatoires. Pour les visites spécifiques à la recherche, les participants se verront offrir le remboursement des frais de voyage. Cela comprend le remboursement de l'essence, du parking, des taxis.

Les données sur les résultats cliniques et les images des analyses cliniques de tous les patients COVID-19 seront également collectées à peu près au moment de l'infection et de l'hospitalisation et du suivi. Les analyses de laboratoire et les résultats d'imagerie thoracique entrepris pour des raisons cliniques seront également recueillis. Accès aux dossiers médicaux des participants et à toutes les données hospitalières pertinentes enregistrées dans le cadre des normes de soins de routine ; c'est-à-dire que les tomodensitogrammes, les résultats sanguins et les données sur la progression de la maladie, etc. seront obtenus avec le consentement du patient à partir des dossiers médicaux électroniques de l'hôpital et du NHS numérique. La fin de l'étude sera le moment où le suivi et l'évaluation finale du patient seront terminés.

Un protocole détaillé de gestion des images pour l'étude UKILD-Post COVID fournit un aperçu complet de l'objectif, du fonctionnement, des méthodes, des politiques et de la gouvernance de la collecte d'images pour UKILD. Il décrit les procédures utilisées pour collecter et stocker les images. (Annexe 1)

STATISTIQUES ET ANALYSE DES DONNÉES

La prévalence de PC-ILD confirmée par la PCT à la fois précoce (jusqu'à 6 mois) et tardive (10-15 mois) sera évaluée au sein de la population totale de l'étude. La prévalence d'anomalies radiologiques plus larges et de schémas phénotypiques sera également évaluée dans une analyse descriptive, ainsi que les profils démographiques, hématologiques et biochimiques, les performances physiologiques et les mesures des résultats rapportés par les patients. Les analyses seront réalisées globalement et stratifiées selon les hospitalisés et non hospitalisés, ainsi que la sévérité de l'infection chez les patients hospitalisés définis ci-dessus.

Les changements de base et longitudinaux des biomarqueurs reflétant l'évolution de la PC-ILD, y compris les facteurs circulants et les types de cellules à partir d'analyses sérologiques et cellulaires détaillées, seront évalués dans des modèles à plusieurs niveaux pour des mesures répétées afin de tester les associations en fonction de la présence ou de l'absence de PC-ILD à la fin dans le temps (10 à 15 mois) et selon la progression, la résolution ou la persistance des schémas radiologiques au cours du suivi.

Les analyses seront effectuées à l'aide d'une méthodologie épidémiologique et génétique statistique standard. Cela comprendra des études transversales et longitudinales et des analyses de la prévalence et de l'incidence des maladies.

La conception de l'analyse et le choix des contrôles dépendront de la nature précise de la question de recherche. L'identification des facteurs de risque pour une séquelle spécifique de COVID-19 impliquerait des contrôles à la fois au sein de l'UKILD-Long COVID (sans la séquelle) et des contrôles sérologiques positifs avec un questionnaire prospectif et un couplage des dossiers de santé des études longitudinales sur la population (par exemple, UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) et les cohortes de maladies préexistantes. Des analyses visant à caractériser et à comprendre les caractéristiques cliniques, les sous-types et les trajectoires des séquelles (par exemple, la sarcopénie) évalueraient les données cliniques transversales et longitudinales et les biomarqueurs des participants UKILD-Long COVID qui présentent les séquelles étudiées.

Les organisations participantes qui composent le groupe d'étude UKILD-long COVID ont une vaste expérience du développement et de l'utilisation collaborative d'études de cohorte spécifiques à la maladie et de la population générale, tant au niveau national qu'international, permettant l'accès à des populations témoins et l'alignement des stratégies de recherche pour une validation et une validation rapides. reproduction des découvertes.

Des seuils de signification statistique seront définis avant chaque analyse et prendront en compte les problèmes de tests multiples et de preuves a priori.

Les données et toute la documentation appropriée seront conservées pendant au moins 10 ans après la fin de l'étude, y compris la période de suivi.

Statisticien du projet : Dr Iain Stewart email :

iain.stewart@imperial.ac.uk Institut national du cœur et des poumons Guy Scadding Building, Cale Street, Londres, SW3 6LY