영국 간질성 폐질환 Long-COVID19 연구(UKILD-Long COVID): Long COVID에서 간질성 폐질환의 부담 이해. (UKILD)

SARS-CoV-2에 감염된 많은 환자를 고려할 때 PC-ILD의 범위를 결정하는 것이 중요합니다. 특히 시간 제한적 염증이고 가역적인지 또는 지속성 또는 진행성 섬유증으로 발전하는지 여부는 자연사에 의해 정의됩니다. PC-ILD의 자연 경과와 질병 진행과 같은 결과와 관련된 바이오마커뿐만 아니라 위험 인자를 결정하면 면역 조절 또는 항섬유화 요법[6], 임상 시험으로의 계층화, 예후 및 적절한 서비스와 같은 치료에 대한 정확한 접근이 가능할 것입니다. 공급. 이는 PC-ILD의 후속 개발을 완화하기 위해 급성기 동안 COVID-19 치료에 사용되는 기존 치료법과 신규 치료법 모두의 평가와 우선순위 지정을 용이하게 할 것입니다. 가벼운 증상으로 지역사회에서 관리되는 비입원 환자부터 기계적 환기가 필요한 환자에 이르기까지 COVID-19 질병의 전체 스펙트럼에 걸쳐 SARS-CoV-2 감염의 장기적인 영향을 탐구함으로써 PC의 위험 요소를 정의할 것입니다. -질병 중증도, 숙주 유전적 요인, 질병의 급성기 동안 투여된 항바이러스 및 면역 조절 치료의 효과를 포함한 ILD. UKILD Post COVID 연구는 Imperial College National Heart and Lung Institute를 통해 관리되고 UKRI Medical Research Council과 NIHR 교수직(RGJ)이 자금을 지원하는 전향적인 다기관 관찰 코호트 연구입니다.

PHOSP COVID 연구(ISRCTN10980107)는 COVID19 입원의 장기적인 결과를 연구하기 위한 플랫폼을 제공하는 국가 컨소시엄입니다[18]. COVID-19로 입원한 예상 개인 10,000명은 SARS-C0V-2 PCR에서 양성 반응을 보인 후 기본 평가에 포함되며 PHOSP 플랫폼을 통해 모집됩니다. 여기에 설명된 연구는 COVID-19로 입증된 개인 2000명을 추가로 모집하는 것을 목표로 합니다. 이들은 입원하지 않았지만 숨가쁨 또는 기침과 같은 지속적인 호흡기 증상이 있는 장기 COVID 클리닉에 입원했으며 단면 영상(컴퓨터 단층 촬영)을 위해 의뢰되었습니다. , CT) 기준선(COVID-19 첫 증상 3개월 후)[19]. UKILD-Post COVID 연구에 대한 종적 후속 조치를 위해 최대 12,000명의 사람들이 평가될 것입니다. 기준선(위에서 정의한 감염 후 ~ 3-6개월 후)에서 Post COVID 환자를 평가한 후 ILD를 암시하는 임상 및 방사선학적 특징이 있는 환자는 UKILD-Post COVID 연구 모집단에 포함됩니다. CT에 대한 금기 사항이 있고 임상적으로 필요한 경우 참가자는 CT를 대신하여 연구 안내 3D 초단파 에코 시간(UTE) 양성자 MRI를 받을 자격이 있습니다. 개인이 초기 연구 포함 기준(COVID-19 및 CT 스캔에 대한 임상 적응증)을 충족하지만 ILD의 임상적, 방사선학적 또는 생리학적 특징이 없는 경우 후속 조치를 위해 통제 코호트의 일부로 등록하도록 초대됩니다.

이 프로토콜은 Imperial(BREATHE Respiratory 허브 파트너)과 파트너 조직 간의 연구 파트너십에 대해 자세히 설명합니다.

2 연구 목표

2.1 1차 목적 연구의 1차 목적은 SARS-CoV-2 감염 후 12개월에 ILD의 유병률과 임상적 중증도가 생존자의 ILD 중증도와 상관관계가 있는지 여부를 결정하는 것입니다.

2.2 보조 목표

1. 특히 PC-ILD의 새로운 표현형 및 위험 요소를 설명하기 위해 PC-ILD 인구를 추가로 정의합니다.
2. PC-ILD 표현형의 자연사를 세로로 결정하기 위해
3. 후보 예후 및 치료학적 바이오마커에 대한 PC-ILD의 병리학을 탐색합니다.

2.3 기본 종점

1. 연구의 1차 종점은 COVID-19 이후 12개월 동안 섬유성 또는 비섬유성 ILD의 방사선학적으로 확인된 진단입니다. 하위 연구는 PC-ILD의 방사선학적 범위 변화에 대한 공동 1차 종점을 가질 것입니다.

2.4 보조 종점

1. FVC의 ≥10% 상대적 감소 또는 DLco의 ≥10% 상대적 감소 또는 이미지 분석을 사용하여 PC-ILD의 방사선 범위 증가로 정의되는 3개월에서 12개월 사이의 진행성 폐 기능 손상[20].
2. FVC, DLco의 ≥10% 상대적 개선 또는 방사선 범위의 감소로 정의되는 ILD의 해상도.
3. 진행 또는 해결의 정의를 충족하지 못하는 ILD의 지속성
4. ILD의 정의를 충족하지 않는 방사선 이미지에서 간질성 폐 이상(ILA)의 존재.
5. 포괄적인 일련의 임상, 분자, MRI 및 생화학적 매개변수를 바이오마커로 평가합니다.

모집 전 평가 선별 및 적격성 평가 환자는 포함 또는 제외 기준에 대한 적격성에 대해 임상 팀에 의해 평가됩니다.

모집 현장의 임상 팀은 환자에게 접근하기 전에 SARS-CoV2에 감염되었는지 확인합니다. 참가자는 프로토콜의 모든 승인된 포함 및 제외 기준을 충족해야 합니다. 그런 다음 참가자를 참여하도록 초대하고 방문 1 시작 시 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 자격에 대한 사전 심사는 동의 전에 이루어집니다. 환자 노트를 활용해 다이렉트 케어팀에서 진행합니다. 동의하기 전에 직접 치료 팀 외부에서 환자 식별 데이터에 액세스할 수 없습니다.

PHOSP COVID/C-MORE 참가자에 대한 선별 및 자격 PHOSP-COVID 참가자의 경우 REC 승인 프로토콜(IRAS ID 285439)에 따라 선별 및 자격 평가가 수행됩니다.

모든 환자는 POSTCODE 및 XMAS를 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 관련 COVID 후 연구로 안내될 수 있습니다.

3 연구 설계 SARS-CoV-2 감염 후 입원 및 비입원 환자에 대한 전향적 관찰 연구. 이 연구는 COVID-19로 입증된 개인 2000명을 모집하는 것을 목표로 합니다. 이들은 입원하지 않았지만 숨가쁨 또는 기침과 같은 지속적인 호흡기 증상이 있는 Long-COVID 클리닉에 입원했으며 기준선에서 단면 영상(컴퓨터 단층 촬영, CT)을 위해 의뢰되었습니다. (COVID-19 첫 증상이 나타난 지 3개월 후). 연구는 18개월 동안 진행됩니다.

연구 절차에 대한 설명 이력 및 검사(10분): 병력, 알레르기, 약물 및 신장, 체중 및 체질량 지수를 포함한 인체 측정이 연구 방문 중에 기록됩니다(또는 병원 기록에서 가져옴). 또는 PHOPS 데이터)

채혈(10분) :

상피 및 내피 손상 바이오마커, 응고 및 유전학에 대한 혈장/혈청 샘플을 채취합니다. 설문지(45분) 참가자에게는 7개의 설문지가 제공됩니다. 36 단기 설문조사(SF-36), 임상 노쇠 척도(CFS), 환자 건강 설문지 9(PHQ9), 몬트리올 인지 평가(MOCA), 호흡곤란-12 점수, EQ5D-5L, FACIT-F 연구 방문.

PHOSP-COVID 연구에 공동 등록한 참가자에게는 조사가 필요하지 않습니다.

3.3 기본 및 후속 평가 초기 환자 접근 임상 팀의 적격성 평가 적격 환자에게 연구 정보 및 초청장 제공

방문 1(~3개월) (COVID-19 감염 이후 환자)

1. 참가자와의 적격성 검토
2. 서면 동의를 얻습니다.
3. 역사 및 인체 측정, 예. 키, 몸무게, 체질량지수(BMI)
4. 혈액 샘플(6-10ml) 수집
5. 폐기능 검사(20분)
6. 선택적 6분 도보 테스트(6MWT)(10분)
7. 삶의 질 설문지(SF-36)(10분)
8. 임상 노쇠 척도(CFS)(5분)
9. 개인 건강 설문지(PHQ)(10분)
10. 몬트리올 인지 평가 MOCA(10분)
11. 호흡곤란 12 점수(10분)
12. EQ5D-5L(10분)
13. FACIT-F 설문지(10분)

선택적 방문 2(~6개월)(COVID-19 감염 후 환자 및 일치된 대조군) 모든 방문 1 평가가 반복됩니다.

방문 3(~12개월)(COVID-19 감염 후 환자) 모든 방문 1 평가가 반복됩니다. 방문은 1일에 걸쳐 진행될 예정입니다. 방문 2는 선택사항이고 방문 1과 3은 필수입니다.

3.3 임상 사건의 모니터링 및 이전 스캔의 재분석(임상적으로 지시됨) 모든 COVID-19 환자에 대한 임상 스캔의 임상 결과 데이터 및 이미지도 감염 및 입원 및 후속 시점부터 수집됩니다. 임상적 이유로 수행된 검사실 분석 및 흉부 영상 결과도 수집됩니다. 일상적인 치료 표준의 일부로 기록되는 참가자 의료 기록 및 관련 병원 데이터에 대한 액세스 즉, CT 스캔, 혈액 결과 및 질병 진행 데이터 등은 병원 전자 환자 기록 및 NHS 디지털에서 환자의 동의를 얻어 얻을 수 있습니다.

3.4 샘플 취급 혈액 내 혈청 염증 마커, 내피 및 상피 손상의 혈청 바이오마커, 응고 연구, 바이러스 혈청학, 바이러스 PCR 및 전체 게놈 시퀀싱, 리보핵산 시퀀싱 및 유세포 분석을 위한 혈액 샘플을 수집합니다. 정맥혈 샘플 분석은 지역 NHS 실험실에서 수행됩니다. 참가자가 동의하면 약 10ml의 혈액이 다른 그룹과의 공동 작업의 일환으로 추가 분석을 위해 심혈관 의학과에 저장됩니다. PHOSP-COVID에도 참여하는 참가자로부터 샘플을 수집하지 않습니다.

철회 기준

참가자의 조기 중단/철회: 연구 과정 중에 참가자는 언제든지 연구 치료를 조기에 중단할 수 있습니다. 이는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 가지 이유로 발생할 수 있습니다.

• 참가자가 참을 수 없는 AE로 인식하는 것의 발생.
• 연구 절차를 준수할 수 없음
• 참가자 결정

연구 설계에 따라 참가자는 다음 세 가지 철회 옵션을 가질 수 있습니다.

1. 참가자는 적극적인 후속 조치 및 추가 의사 소통을 철회할 수 있지만 연구 팀이 일상적인 표준 치료의 일부로 기록된 의료 기록 및 관련 병원 데이터에 계속 액세스할 수 있도록 허용합니다. 즉, CT 스캔, 혈액 결과 및 질병 진행 데이터 등
2. 참가자는 연구에서 철회할 수 있지만 철회 시점까지 얻은 데이터와 샘플은 연구 분석에 사용하기 위해 보관됩니다. 철회 후에는 추가 데이터나 샘플이 수집되지 않습니다.
3. 참가자는 연구에서 완전히 철회할 수 있으며 철회 시점까지 수집된 샘플을 철회할 수 있습니다. 이미 수집된 샘플은 최종 연구 분석에 사용되지 않습니다.

4. 또한, 조사자는 조사자가 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 어떤 이유로든 필요하다고 생각하는 경우 언제든지 참가자를 연구에서 중단할 수 있습니다.

   • 부적격(연구 중에 발생하거나 스크리닝 시 소급적으로 간과됨)

연구에서 탈퇴하기로 선택한 참가자는 교체되지 않습니다. 인출 유형과 인출 사유는 CRF에 기록됩니다. 불리한 사건으로 인해 참가자가 철회되는 경우, 조사자는 불리한 사건이 해결될 때까지 후속 방문 또는 전화 통화를 주선합니다.

평가 및 후속 조치 선택적 후속 조치 및 평가

위의 섹션 3.3에 자세히 설명된 대로 참가자는 최종 후속 평가 및 선택적 중간 평가에 동의합니다.

선택적 방문 2(~6개월)(COVID-19 감염 후 환자 및 일치된 대조군) 모든 방문 1 평가가 반복됩니다. 모든 방문 1 평가는 반복됩니다.

방문은 1일에 걸쳐 진행될 예정입니다. 방문 2는 선택사항이고 방문 1과 3은 필수입니다. 연구 특정 방문의 경우 참가자에게 여행 경비를 환급해 드립니다. 여기에는 휘발유, 자동차 주차, 택시에 대한 환급이 포함됩니다.

모든 COVID-19 환자에 대한 임상 결과 데이터 및 임상 스캔 이미지도 감염 및 입원 및 후속 시점부터 수집됩니다. 임상적 이유로 수행된 검사실 분석 및 흉부 영상 결과도 수집됩니다. 일상적인 치료 표준의 일부로 기록되는 참가자 의료 기록 및 관련 병원 데이터에 대한 액세스 즉, CT 스캔, 혈액 결과 및 질병 진행 데이터 등은 병원 전자 환자 기록 및 NHS 디지털에서 환자의 동의를 얻어 얻을 수 있습니다. 연구 종료 시점은 최종 환자 추적 및 평가가 완료되는 시점입니다.

UKILD-Post COVID 연구를 위한 자세한 이미지 관리 프로토콜은 UKILD를 위한 이미지 수집의 목적, 운영, 방법, 정책 및 거버넌스에 대한 포괄적인 개요를 제공합니다. 이미지를 수집하고 저장하는 데 사용되는 절차를 설명합니다. (부록 1)

통계 및 데이터 분석

초기(최대 6개월) 및 후기(10-15개월) 시점에서 MDT 확인 PC-ILD의 유병률을 전체 연구 모집단 내에서 평가할 것입니다. 광범위한 방사선 이상 및 표현형 패턴의 유병률은 인구 통계, 혈액학적 및 생화학적 프로필, 생리학적 성능 및 환자가 보고한 결과 측정과 함께 설명 분석에서도 평가됩니다. 상기 정의된 입원 환자의 감염 중증도뿐만 아니라 입원 및 비입원에 따라 분석을 전체적으로 수행하고 계층화할 것이다.

자세한 혈청학적 및 세포 분석에서 순환 인자 및 세포 유형을 포함하여 PC-ILD 진화를 반영하는 바이오마커의 기준선 및 종단적 변화는 나중에 PC-ILD의 존재 또는 부재에 따라 연관성을 테스트하기 위한 반복 측정을 위해 다단계 모델에서 평가될 것입니다. 시점(10-15개월), 그리고 추적 시점에 걸친 방사선학적 패턴의 진행, 해결 또는 지속성에 따라.

분석은 표준 역학 및 통계 유전학 방법론을 사용하여 수행됩니다. 여기에는 횡단면 및 종단 연구, 질병 유병률 및 발병률 분석이 포함됩니다.

분석 설계 및 컨트롤 선택은 연구 질문의 정확한 특성에 따라 달라집니다. 특정 COVID-19 후유증에 대한 위험 요인을 식별하려면 UKILD-Long COVID(후유증 없음) 내에서 통제와 전향적 설문지 및 종단 인구 연구(예: UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) 및 기존 질병 코호트. 후유증(예: 근감소증)의 임상 특징, 하위 유형 및 궤적을 특성화하고 이해하기 위한 분석은 연구 중인 후유증을 나타내는 UKILD-Long COVID 참가자의 단면 및 종단 임상 데이터 및 바이오마커를 평가합니다.

UKILD 장기 COVID 연구 그룹을 구성하는 참가자 조직은 국내 및 국제적으로 질병 특정 및 일반 인구 코호트 연구의 개발 및 공동 사용에 대한 광범위한 경험을 보유하고 있어 신속한 검증을 위한 연구 전략의 조정 및 인구 통제에 대한 액세스를 가능하게 합니다. 발견의 복제.

통계적 유의성 임계값은 각 분석에 앞서 정의되며 여러 테스트 문제와 선험적 증거를 고려합니다.

데이터 및 모든 적절한 문서는 후속 조치 기간을 포함하여 연구 완료 후 최소 10년 동안 저장됩니다.

프로젝트 통계학자: Iain Stewart 박사 이메일:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, London, SW3 6LY