Badanie dotyczące choroby śródmiąższowej płuc w Wielkiej Brytanii Long-COVID19 (UKILD-Long COVID): Zrozumienie obciążenia śródmiąższową chorobą płuc w długim przebiegu COVID. (UKILD)

Biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, konieczne jest określenie zasięgu PC-ILD; jego naturalna historia określała w szczególności, czy jest to zapalenie ograniczone w czasie i odwracalne, czy też rozwija się w trwałe, a nawet postępujące zwłóknienie. Określenie naturalnego przebiegu PC-ILD oraz czynników ryzyka, a także biomarkerów związanych z wynikiem, takich jak progresja choroby, umożliwi precyzyjne podejście do leczenia, takiego jak immunomodulacja lub terapia przeciwwłóknieniowa [6], stratyfikację do badań klinicznych, prognozowanie i odpowiednie leczenie zaopatrzenie. Ułatwi to ocenę i ustalenie priorytetów zarówno konwencjonalnych, jak i nowych terapii stosowanych w leczeniu COVID-19 w ostrej fazie, aby złagodzić późniejszy rozwój PC-ILD. Badając długoterminowe implikacje zakażenia SARS-CoV-2 w pełnym spektrum choroby COVID-19, od pacjentów niehospitalizowanych leczonych w społeczności z łagodnymi objawami po pacjentów wymagających wentylacji mechanicznej, zdefiniujemy czynniki ryzyka dla PC -ILD, w tym nasilenie choroby, czynniki genetyczne gospodarza oraz efekty leczenia przeciwwirusowego i immunomodulującego zastosowanego w ostrej fazie choroby. Badanie UKILD Post COVID to prospektywne, wieloośrodkowe obserwacyjne badanie kohortowe, które będzie zarządzane przez Imperial College National Heart and Lung Institute i finansowane przez Radę ds. Badań Medycznych UKRI oraz profesora NIHR (RGJ).

Badanie PHOSP COVID (ISRCTN10980107) to krajowe konsorcjum, które zapewnia platformę do badania długoterminowych konsekwencji hospitalizacji z powodu COVID19 [18]. Oczekuje się, że 10 000 osób hospitalizowanych z powodu COVID-19 zostanie objętych oceną wyjściową po pozytywnym wyniku testu PCR na SARS-C0V-2 i zostanie zrekrutowanych za pośrednictwem platformy PHOSP. Opisane tutaj badanie będzie miało na celu rekrutację kolejnych 2000 osób z potwierdzonym COVID-19, które nie były hospitalizowane, ale zostały zgłoszone do klinik Long-COVID z uporczywymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak duszność lub kaszel, i które zostały skierowane na obrazowanie przekrojowe (tomografia komputerowa , CT) na początku badania (3 miesiące po pierwszych objawach COVID-19) [19]. W sumie do 12 000 osób zostanie ocenionych pod kątem długoterminowej obserwacji w badaniu UKILD-Post COVID. Po ocenie pacjentów po COVID na początku badania (ok. 3-6 miesięcy po zakażeniu, jak określono powyżej), osoby z cechami klinicznymi i radiologicznymi sugerującymi ILD zostaną włączone do populacji badania UKILD-Post COVID. W przypadku przeciwwskazań do tomografii komputerowej i wskazań klinicznych uczestnicy będą kwalifikować się do protonowego rezonansu magnetycznego 3D z ultrakrótkim czasem echa (UTE) kierowanego badaniami jako substytut tomografii komputerowej. Jeśli osoby spełniają kryteria wstępnego włączenia do badania (COVID-19 i kliniczne wskazania do tomografii komputerowej), ale nie mają klinicznych, radiologicznych ani fizjologicznych cech ILD, zostaną zaproszone do zapisania się jako część kohorty kontrolnej do obserwacji.

Ten protokół szczegółowo opisuje partnerstwo badawcze między firmą Imperial (partner centrum BREATHE Respiratory) a organizacjami partnerskimi.

2 CELE STUDIÓW

2.1 Główny cel Głównym celem badania jest określenie częstości występowania ILD po 12 miesiącach od zakażenia SARS-CoV-2 oraz czy nasilenie kliniczne koreluje z ciężkością ILD u osób, które przeżyły.

2.2 Cele drugorzędne

1. dalsze zdefiniowanie populacji PC-ILD, w szczególności opisanie pojawiających się fenotypów i czynników ryzyka PC-ILD
2. w celu określenia historii naturalnej fenotypów PC-ILD w kierunku podłużnym
3. badanie patomechanizmów PC-ILD pod kątem potencjalnych biomarkerów prognostycznych i teranostycznych.

2.3 Pierwszorzędowy punkt końcowy

1. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest potwierdzona radiologicznie diagnoza włóknistej lub niewłóknistej ILD w ciągu 12 miesięcy po COVID-19. Badania cząstkowe będą miały równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy zmiany w zasięgu radiologicznym PC-ILD.

2.4 Drugorzędowe punkty końcowe

1. postępujące upośledzenie czynności płuc między 3. a 12. miesiącem, definiowane jako względny spadek FVC o ≥10% lub DLco o ≥10% lub zwiększenie zasięgu radiologicznego PC-ILD na podstawie analizy obrazu [20].
2. Ustąpienie ILD, zdefiniowane jako względna poprawa FVC, DLco o ≥10% lub zmniejszenie zasięgu radiologicznego.
3. Trwałość ILD u tych, którzy nie spełniają definicji progresji lub rozwiązania
4. Obecność śródmiąższowych nieprawidłowości płuc (ILA) na obrazach radiologicznych, które nie spełniają definicji ILD.
5. Kompleksowa seria parametrów klinicznych, molekularnych, MRI i biochemicznych zostanie oceniona jako biomarkery.

Oceny przed rekrutacją Badania przesiewowe i ocena kwalifikowalności Pacjenci będą oceniani przez zespoły kliniczne pod kątem kwalifikowalności na podstawie kryteriów włączenia lub wyłączenia.

Zespoły kliniczne w miejscach rekrutacji potwierdzą, że pacjenci zostali zarażeni SARS-CoV2, zanim się do nich zwrócą. Uczestnicy muszą spełniać wszystkie zatwierdzone kryteria włączenia i wyłączenia zawarte w protokole. Uczestnicy zostaną następnie zaproszeni do udziału, a świadoma zgoda zostanie uzyskana na początku wizyty 1. Wstępna weryfikacja pod kątem kwalifikowalności odbędzie się przed wyrażeniem zgody. Zostanie to zrobione przez zespół opieki bezpośredniej przy użyciu notatek pacjenta. Nie będzie dostępu do danych umożliwiających identyfikację pacjenta poza zespołem opieki bezpośredniej przed wyrażeniem zgody.

Badanie przesiewowe i kwalifikowalność uczestników PHOSP COVID/C-MORE W przypadku uczestników PHOSP-COVID, badanie przesiewowe i ocena kwalifikowalności odbędą się zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez REC (IRAS ID 285439).

Wszyscy pacjenci mogą zostać skierowani do innych odpowiednich badań post-COVID, w tym między innymi do POSTCODE i XMAS.

3 PROJEKT BADANIA Prospektywne badanie obserwacyjne pacjentów hospitalizowanych i niehospitalizowanych po zakażeniu SARS-CoV-2. Badanie ma na celu rekrutację 2000 osób z potwierdzonym COVID-19, które nie były hospitalizowane, ale zostały zgłoszone do klinik Long-COVID z uporczywymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak duszność lub kaszel, i które zostały skierowane na obrazowanie przekrojowe (tomografia komputerowa, CT) na początku badania (3 miesiące po pierwszych objawach COVID-19). Badanie potrwa 18 miesięcy.

Opis procedury badania Historia i badanie (10 minut): Wywiad medyczny, alergie, przyjmowane leki i pomiary antropometryczne, w tym wzrost, waga i wskaźnik masy ciała, zostaną zapisane podczas wizyty w ramach badania (lub pobrane z notatek szpitalnych. lub danych PHOPS)

Pobieranie krwi (10 minut):

Pobrane zostaną próbki osocza/surowicy na biomarkery uszkodzenia nabłonka i śródbłonka, krzepnięcia i genetyki Kwestionariusze (45 min) Uczestnicy otrzymają siedem kwestionariuszy; 36 Krótka ankieta (SF-36), Kliniczna Skala Słabości (CFS), Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta 9 (PHQ9), Montrealska Ocena Poznawcza (MOCA), Wynik Dyspnoea-12, EQ5D-5L, FACIT-F na końcu każdego wizyta studyjna.

Nie ma badań wymaganych od uczestników współzarejestrowanych do badania PHOSP-COVID.

3.3 Oceny wyjściowe i kontrolne Wstępne podejście do pacjenta Ocena kwalifikacji przeprowadzona przez zespół kliniczny Informacje o badaniu i list z zaproszeniem przekazany kwalifikującym się pacjentom

Wizyta 1 (~3 miesiące) (pacjenci po zakażeniu COVID-19)

1. Przegląd uprawnień z uczestnikiem
2. Uzyskaj pisemną świadomą zgodę
3. Historia i pomiary antropometryczne, m.in. wzrost, waga, wskaźnik masy ciała (BMI)
4. Pobranie próbki krwi (6-10 ml).
5. Badanie czynności płuc (20 minut)
6. Opcjonalny 6-minutowy test marszu (6MWT) (10 minut)
7. Kwestionariusz jakości życia (SF-36) (10 minut)
8. Kliniczna Skala Słabości (CFS) (5 minut)
9. Osobisty kwestionariusz zdrowotny (PHQ) (10 minut)
10. Montrealska ocena funkcji poznawczych MOCA (10 minut)
11. Duszność 12 punktów (10 minut)
12. EQ5D-5L (10 minut)
13. Kwestionariusz FACIT-F (10 minut)

Opcjonalna wizyta 2 (~6 miesięcy) (pacjenci po zakażeniu COVID-19 i dopasowana grupa kontrolna) Wszystkie oceny z wizyty 1 zostaną powtórzone.

Wizyta 3 (~12 miesięcy) (pacjenci po zakażeniu COVID-19) Wszystkie oceny z wizyty 1 zostaną powtórzone. Wizyty będą zaplanowane na 1 dzień. Wizyta 2 jest opcjonalna, Wizyty 1 i 3 są obowiązkowe.

3.3 Monitorowanie zdarzeń klinicznych i ponowna analiza poprzednich skanów (wskazanych klinicznie) Dane dotyczące wyników klinicznych i obrazy ze skanów klinicznych dla wszystkich pacjentów z COVID-19 będą również gromadzone od czasu zakażenia i hospitalizacji oraz obserwacji. Gromadzone będą również analizy laboratoryjne i wyniki badań obrazowych klatki piersiowej wykonane z przyczyn klinicznych. Dostęp do dokumentacji medycznej uczestnika i wszelkich istotnych danych szpitalnych, które są rejestrowane w ramach rutynowego standardu opieki; tj. tomografia komputerowa, wyniki badań krwi, dane dotyczące progresji choroby itp. zostaną uzyskane za zgodą pacjenta ze szpitalnej elektronicznej dokumentacji pacjenta i cyfrowej NHS

3.4 Postępowanie z próbkami Zostaną pobrane próbki krwi do analizy markerów stanu zapalnego w surowicy, biomarkerów uszkodzenia śródbłonka i nabłonka w surowicy oraz badań krzepnięcia, serologii wirusów, PCR wirusów i sekwencjonowania całego genomu, sekwencjonowania kwasów rybonukleinowych i cytometrii przepływowej we krwi. Analiza próbek krwi żylnej zostanie przeprowadzona w lokalnych laboratoriach NHS. Jeśli Uczestnik wyrazi na to zgodę, około 10 ml krwi zostanie przechowane w Oddziale Chorób Serca do dalszych analiz w ramach współpracy z innymi grupami. Próbki nie będą pobierane od uczestników, którzy również uczestniczą w PHOSP-COVID

Kryteria wypłaty

Wcześniejsze przerwanie/wycofanie się uczestników: W trakcie badania uczestnik może w dowolnym momencie zdecydować o wcześniejszym wycofaniu się z badanego leczenia. Może się to zdarzyć z kilku powodów, w tym między innymi:

• Występowanie tego, co uczestnik postrzega jako nieznośne AE.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych
• Decyzja uczestnika

Zgodnie z projektem badania, uczestnicy mogą mieć następujące trzy możliwości wycofania się;

1. Uczestnicy mogą wycofać się z aktywnej obserwacji i dalszej komunikacji, ale zezwolić zespołowi badawczemu na dalszy dostęp do swojej dokumentacji medycznej i wszelkich istotnych danych szpitalnych, które są rejestrowane w ramach rutynowego standardu opieki; tj. tomografia komputerowa, wyniki krwi i dane dotyczące postępu choroby itp.
2. Uczestnicy mogą wycofać się z badania, ale dane i próbki uzyskane do momentu wycofania należy zachować do wykorzystania w analizie badania. Po wycofaniu nie zostaną zebrane żadne dalsze dane ani próbki.
3. Uczestnicy mogą całkowicie wycofać się z badania i wycofać pobrane próbki do momentu wycofania. Pobrane już próbki nie zostaną wykorzystane w końcowej analizie badania.

4. Ponadto Badacz może przerwać udział uczestnika w badaniu w dowolnym momencie, jeśli uzna to za konieczne z dowolnego powodu, w tym między innymi:

   • Zakaz kwalifikowalności (powstały podczas badania lub retrospektywnie przeoczony podczas badania przesiewowego)

Uczestnicy, którzy zdecydują się wycofać z badania, nie zostaną zastąpieni. Rodzaj wycofania i przyczyna wycofania zostaną zapisane w CRF. Jeśli uczestnik zostanie wycofany z powodu zdarzenia niepożądanego, badacz zorganizuje wizyty kontrolne lub rozmowy telefoniczne do czasu ustąpienia zdarzenia niepożądanego lub .

OCENA I DALSZE DZIAŁANIA Opcjonalne działania następcze i ocena

Jak opisano wcześniej w sekcji 3.3 powyżej, uczestnicy wyrażą zgodę na ostateczną ocenę uzupełniającą i opcjonalną ocenę śródokresową

Opcjonalna wizyta 2 (~6 miesięcy) (pacjenci po zakażeniu COVID-19 i dopasowana grupa kontrolna) Wszystkie oceny z wizyty 1 zostaną powtórzone. Wszystkie oceny z wizyty 1 zostaną powtórzone.

Wizyty będą zaplanowane na 1 dzień. Wizyta 2 jest opcjonalna, wizyty 1 i 3 są obowiązkowe. W przypadku wizyt związanych z konkretnymi badaniami uczestnicy otrzymają zwrot kosztów podróży. Obejmuje to zwrot za benzynę, parking, taksówki.

Dane dotyczące wyników klinicznych i obrazy ze skanów klinicznych wszystkich pacjentów z COVID-19 będą również gromadzone mniej więcej w czasie infekcji i hospitalizacji oraz obserwacji. Gromadzone będą również analizy laboratoryjne i wyniki badań obrazowych klatki piersiowej wykonane z przyczyn klinicznych. Dostęp do dokumentacji medycznej uczestnika i wszelkich istotnych danych szpitalnych, które są rejestrowane w ramach rutynowego standardu opieki; tj. tomografia komputerowa, wyniki badań krwi, dane dotyczące progresji choroby itp. zostaną uzyskane za zgodą pacjenta ze szpitalnej elektronicznej dokumentacji pacjenta i cyfrowej NHS. Zakończenie badania będzie punktem, w którym zakończona zostanie ostateczna obserwacja i ocena pacjenta.

Szczegółowy protokół zarządzania obrazami dla badania UKILD-Post COVID zawiera kompleksowy zarys celu, działania, metod, zasad i zarządzania gromadzeniem obrazów dla UKILD. Opisuje procedury stosowane do zbierania i przechowywania obrazów. (Załącznik 1)

STATYSTYKA I ANALIZA DANYCH

Częstość występowania PC-ILD potwierdzonego przez MDT zarówno we wczesnych (do 6 miesięcy), jak i później (10-15 miesięcy) punktach czasowych, zostanie oceniona w całej badanej populacji. Częstość występowania szerszych nieprawidłowości radiologicznych i wzorców fenotypowych zostanie również oceniona w analizie opisowej, wraz z danymi demograficznymi, profilami hematologicznymi i biochemicznymi, sprawnością fizjologiczną i wynikami zgłaszanymi przez pacjentów. Analizy zostaną przeprowadzone całościowo i podzielone według hospitalizowanych i niehospitalizowanych, a także ciężkości infekcji u hospitalizowanych pacjentów zdefiniowanych powyżej.

Wyjściowe i podłużne zmiany w biomarkerach odzwierciedlających ewolucję PC-ILD, w tym czynniki krążące i typy komórek ze szczegółowej analizy serologicznej i komórkowej, zostaną ocenione w wielopoziomowych modelach dla powtarzanych pomiarów w celu przetestowania powiązań w zależności od obecności lub braku PC-ILD na późnym etapie punktów czasowych (10-15 miesięcy) oraz zgodnie z progresją, ustąpieniem lub utrzymywaniem się wzorców radiologicznych w kolejnych punktach czasowych.

Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu standardowej metodologii genetyki epidemiologicznej i statystycznej. Obejmą one badania przekrojowe i podłużne oraz analizy występowania i częstości występowania chorób.

Projekt analizy i wybór kontroli będą zależeć od dokładnego charakteru pytania badawczego. Identyfikacja czynników ryzyka dla konkretnego następstwa COVID-19 obejmowałaby kontrole zarówno z UKILD-Long COVID (bez następstw), jak i kontrole serologiczne z prospektywnym kwestionariuszem i powiązaniem dokumentacji medycznej z Longitudinal Population Studies (na przykład UK Biobank, Coronagenes , PRZEKRACZAĆ) i wcześniej istniejące kohorty chorobowe. Analizy mające na celu scharakteryzowanie i zrozumienie cech klinicznych, podtypów i trajektorii następstw (na przykład sarkopenii) obejmowałyby ocenę przekrojowych i podłużnych danych klinicznych oraz biomarkerów uczestników UKILD-Long COVID, którzy zgłaszają się z badanymi następstwami.

Organizacje uczestniczące tworzące grupę badawczą COVID przez cały czas trwania UKILD mają rozległe doświadczenie w opracowywaniu i wspólnym wykorzystywaniu badań kohortowych dotyczących poszczególnych chorób i populacji ogólnej, zarówno w kraju, jak i za granicą, umożliwiając dostęp do populacji kontrolnych i dostosowanie strategii badawczych w celu szybkiej walidacji i replikacja ustaleń.

Progi istotności statystycznej zostaną określone przed każdą analizą i będą uwzględniać kwestie wielokrotnych testów i dowodów a priori.

Dane i cała odpowiednia dokumentacja będą przechowywane przez co najmniej 10 lat po zakończeniu badania, wliczając w to okres obserwacji.

Statystyk projektu: dr Iain Stewart e-mail:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, Londyn, SW3 6LY