The UK Interstitial Lung Disease Long-COVID19 Study (UKILD-Long COVID): Understanding the Burden of Interstitial Lung Disease in Long COVID. (UKILD)

Gitt det store antallet pasienter infisert med SARS-CoV-2, er det viktig at omfanget av PC-ILD bestemmes; dens naturhistorie definerte spesielt om den er tidsbegrenset betennelse og reversibel, eller utvikler seg til vedvarende eller til og med progressiv fibrose. Å bestemme den naturlige historien til PC-ILD, og ​​risikofaktorer samt biomarkører relatert til utfall som sykdomsprogresjon, vil muliggjøre en presis tilnærming til behandlinger som immunmodulering eller antifibrotisk terapi [6], stratifisering til kliniske studier, prognose og passende service forsyning. Dette vil lette vurdering og prioritering av både konvensjonelle og nye terapier som brukes i behandlingen av COVID-19 i den akutte fasen for å dempe den påfølgende utviklingen av PC-ILD. Ved å utforske de langsiktige implikasjonene av SARS-CoV-2-infeksjon på tvers av hele spekteret av COVID-19-sykdom, fra ikke-innlagte pasienter som behandles i samfunnet med milde symptomer til de som trenger mekanisk ventilasjon, vil vi definere risikofaktorene for PC -ILD inkludert sykdommens alvorlighetsgrad, vertsgenetiske faktorer og effekten av antiviral og immunmodulerende behandling gitt i den akutte fasen av sykdommen. UKILD Post COVID-studien er en prospektiv multisenter observasjonskohortstudie som vil bli administrert gjennom Imperial College National Heart and Lung Institute og finansiert av UKRI Medical Research Council og et NIHR-professorat (RGJ).

PHOSP COVID-studien (ISRCTN10980107) er et nasjonalt konsortium som gir en plattform for å studere de langsiktige konsekvensene av COVID19-sykehusinnleggelser [18]. En forventet 10 000 personer innlagt på sykehus av COVID-19 skal inkluderes i baseline-vurderinger etter å ha testet positivt på PCR for SARS-C0V-2 og vil bli rekruttert gjennom PHOSP-plattformen. Studien som er beskrevet her vil ta sikte på å rekruttere ytterligere 2000 individer, med bevist COVID-19, som ikke ble innlagt på sykehus, men presentert for Long-COVID-klinikker med vedvarende luftveissymptomer som pustevansker eller hoste og som er henvist til tverrsnittsavbildning (datatomografi). , CT) ved baseline (3 måneder uker etter deres første COVID-19-symptomer) [19]. Totalt opptil 12 000 personer vil bli vurdert for longitudinell oppfølging i UKILD-Post COVID-studien. Etter vurdering av Post COVID-pasienter ved baseline (~3-6 måneder etter infeksjon som definert ovenfor), vil de med kliniske og radiologiske trekk som tyder på ILD bli inkludert i UKILD-Post COVID-studiepopulasjonen. Der det er kontraindikasjoner for CT og hvis det er klinisk indisert, vil deltakerne være kvalifisert for en forskningsveiledet 3D ultrakort ekkotid (UTE) proton MR som surrogat for CT. Der individer oppfyller kriteriene for innledende studieinkludering (COVID-19 og klinisk indikasjon for CT-skanning), men ikke har noen kliniske, radiologiske eller fysiologiske trekk ved ILD, vil de bli invitert til å registrere seg som en del av kontrollkohorten for oppfølging.

Denne protokollen beskriver forskningspartnerskapet mellom Imperial (BREATHE Respiratory hub-partner) og partnerorganisasjoner.

2 STUDIEMÅL

2.1 Primært mål Hovedmålet med studien er å bestemme prevalensen av ILD 12 måneder etter SARS-CoV-2-infeksjon og om klinisk alvorlighetsgrad korrelerer med alvorlighetsgraden av ILD hos overlevende.

2.2 Sekundære mål

1. å ytterligere definere PC-ILD-populasjonen, spesielt for å beskrive de nye fenotypene og risikofaktorene til PC-ILD
2. å bestemme naturhistorien til PC-ILD-fenotyper i lengderetningen
3. å utforske patomekanismer av PC-ILD for kandidater for prognostiske og teranostiske biomarkører.

2.3 Det primære endepunktet

1. Det primære endepunktet for studien er som radiologisk bekreftet diagnose av fibrotisk eller ikke-fibrotisk ILD i de 12 månedene etter COVID-19. Delstudier vil ha et co-primært endepunkt for endring i det radiologiske omfanget av PC-ILD.

2.4 De sekundære endepunktene

1. progressiv lungefunksjonssvikt mellom 3 og 12 måneder, definert som ≥10 % relativ nedgang i FVC, eller ≥10 % relativ nedgang i DLco, eller økende radiologisk omfang av PC-ILD ved bruk av bildeanalyse [20].
2. Oppløsning av ILD, som definert ved ≥10 % relativ forbedring i FVC, DLco eller reduksjon av radiologisk omfang.
3. Vedvarende ILD hos de som ikke oppfyller definisjonen av progresjon eller oppløsning
4. Tilstedeværelse av interstitielle lungeabnormaliteter (ILA) på radiologiske bilder som ikke oppfyller definisjonen av ILD.
5. En omfattende serie av kliniske, molekylære, MR og biokjemiske parametere vil bli vurdert som biomarkører.

Evalueringer før rekruttering Screening og kvalifikasjonsvurdering Pasienter vil bli vurdert av de kliniske teamene for kvalifisering i forhold til inklusjons- eller eksklusjonskriteriene.

De kliniske teamene ved rekrutteringsstedene vil bekrefte at pasienter har blitt infisert med SARS-CoV2 før de henvender seg. Deltakere må tilfredsstille alle godkjente inkluderings- og eksklusjonskriterier i protokollen. Deltakerne vil da bli invitert til å delta, og informert samtykke vil bli innhentet ved starten av besøk 1. Forhåndskontroll for kvalifisering vil finne sted før samtykke. Det vil bli gjort av det direkte omsorgsteamet ved hjelp av pasientnotater. Det vil ikke være tilgang til pasientidentifiserbare data utenfor det direkte omsorgsteamet før samtykke.

Screening og kvalifisering for PHOSP COVID/C-MORE-deltakere For PHOSP-COVID-deltakere vil screening og kvalifiseringsvurdering finne sted i henhold til den REC-godkjente protokollen (IRAS ID 285439).

Alle pasienter kan henvises til andre relevante post-COVID-studier, inkludert men ikke begrenset til POSTCODE og XMAS.

3 STUDIEDESIGN Prospektiv observasjonsstudie av sykehusinnlagte og ikke-innlagte pasienter etter infeksjon med SARS-CoV-2. Studien tar sikte på å rekruttere 2000 individer, med påvist COVID-19, som ikke ble innlagt på sykehus, men presentert for Long-COVID-klinikker med vedvarende luftveissymptomer som pustevansker eller hoste, og som henvises til tverrsnittsavbildning (datatomografi, CT) ved baseline (3 måneder uker etter deres første covid-19-symptomer). Studiet vil vare i 18 måneder.

Beskrivelse av studieprosedyre(r) Historie og undersøkelse (10 minutter): Medisinsk historie, allergier, medisiner og antropometriske målinger inkludert høyde, vekt og kroppsmasseindeks vil bli registrert under studiebesøket (eller tatt fra sykehusnotatene. eller PHOPS-data)

Blodprøvetaking (10 minutter):

Det vil bli tatt prøver for plasma/serum for biomarkører for epitel- og endotelskade, koagulasjon og genetikk Spørreskjema (45 minutter) Deltakerne vil få syv spørreskjemaer; 36 Short-Form Survey (SF-36), Clinical Frailty Scale (CFS), Patient Health Questionnaire 9 (PHQ9), Montreal Cognition Assessment (MOCA), Dyspné-12 score, EQ5D-5L, FACIT-F på slutten av hver studiebesøk.

Det kreves ingen undersøkelser for deltakere som er medregistrert i PHOSP-COVID-studien.

3.3 Grunnlinje- og oppfølgingsvurderinger Innledende pasienttilnærming Kvalifikasjonsvurdering av klinisk team Studieinformasjon og invitasjonsbrev gitt til kvalifiserte pasienter

Besøk 1 (~3 måneder) (pasienter etter COVID-19-infeksjon)

1. Gjennomgang av valgbarhet med deltaker
2. Innhent skriftlig informert samtykke
3. Historikk og antropometriske målinger, f.eks. høyde, vekt, kroppsmasseindeks (BMI)
4. Blodprøvetaking (6-10 ml).
5. Lungefunksjonstest (20 minutter)
6. Valgfri 6-minutters gangtest (6MWT) (10 minutter)
7. Spørreskjema for livskvalitet (SF-36) (10 minutter)
8. Clinical Frailty Scale (CFS) (5 minutter)
9. Spørreskjema for personlig helse (PHQ) (10 minutter)
10. Montreal Cognitive Assessment MOCA (10 minutter)
11. Dyspné 12-score (10 minutter)
12. EQ5D-5L (10 minutter)
13. FACIT-F spørreskjema (10 minutter)

Valgfritt besøk 2 (~6 måneder) (pasienter etter COVID-19-infeksjon og matchende kontroller) Alle besøk 1-vurderinger vil bli gjentatt.

Besøk 3 (~12 måneder) (pasienter etter COVID-19-infeksjon) Alle besøk 1-vurderinger vil bli gjentatt. Besøk vil etter planen foregå over 1 dag. Besøk 2 er valgfritt, besøk 1 og 3 er obligatoriske.

3.3 Overvåking av kliniske hendelser og re-analyse av tidligere skanninger (klinisk indisert) Kliniske utfallsdata og bilder fra kliniske skanninger for alle COVID-19-pasienter vil også bli samlet inn fra rundt infeksjonstidspunktet og sykehusinnleggelse og oppfølging. Laboratorieanalyser og brystavbildningsresultater utført av kliniske årsaker vil også bli samlet inn. Tilgang til deltakerjournaler og eventuelle relevante sykehusdata som er registrert som en del av rutinemessig standard for omsorg; dvs. CT-skanninger, blodresultater og sykdomsprogresjonsdata etc. vil bli innhentet med pasientens samtykke fra sykehusets elektroniske pasientjournaler og NHS digital

3.4 Prøvehåndtering Blodprøver for analyse av seruminflammatoriske markører, serumbiomarkører for endotel- og epitelskade og koagulasjonsstudier, viral serologi, viral PCR og helgenomsekvensering, ribonukleinsyresekvensering og flowcytometri i blod vil bli samlet inn. Analyse av venøse blodprøver vil bli utført i lokale NHS-laboratorier. Dersom deltakeren samtykker vil ca. 10 ml blod lagres i avdelingen for hjerte- og karmedisin for videre analyse som del av samarbeid med andre grupper. Det vil ikke bli samlet inn prøver fra deltakere som også deltar i PHOSP-COVID

Uttakskriterier

Tidlig seponering/uttak av deltakere: I løpet av studien kan en deltaker velge å trekke seg tidlig fra studiebehandlingen når som helst. Dette kan skje av flere årsaker, inkludert, men ikke begrenset til:

• Forekomsten av det deltakeren oppfatter som utålelig AE.
• Manglende evne til å overholde studieprosedyrer
• Deltakerbeslutning

I henhold til studiens design kan deltakerne ha følgende tre alternativer for uttak;

1. Deltakerne kan trekke seg fra aktiv oppfølging og videre kommunikasjon, men la studieteamet fortsette å få tilgang til medisinske journaler og alle relevante sykehusdata som er registrert som en del av rutinemessig standardbehandling; dvs. CT-skanninger, blodresultater og sykdomsprogresjonsdata osv.
2. Deltakerne kan trekke seg fra studien, men data og prøver innhentet frem til uttakspunktet skal beholdes for bruk i studieanalysen. Ingen ytterligere data eller prøver vil bli samlet inn etter tilbaketrekking.
3. Deltakerne kan trekke seg fullstendig fra studien og trekke prøver samlet frem til uttakspunktet. Prøvene som allerede er samlet inn vil ikke bli brukt i den endelige studieanalysen.

4. I tillegg kan etterforskeren avbryte en deltaker fra studien når som helst hvis etterforskeren anser det nødvendig av en eller annen grunn, inkludert, men ikke begrenset til:

   • Uvalgbarhet (enten som oppstår under studien eller etter å ha blitt oversett ved screening)

Deltakere som velger å trekke seg fra studien vil ikke bli erstattet. Type uttak og årsak til uttak vil bli registrert i CRF. Dersom deltakeren trekkes på grunn av en uønsket hendelse, vil etterforskeren sørge for oppfølgingsbesøk eller telefonsamtaler inntil uønsket hendelse er løst eller .

VURDERING OG OPPFØLGING Valgfri oppfølging og vurdering

Som tidligere beskrevet i avsnitt 3.3 ovenfor, vil deltakerne godta en endelig oppfølgingsvurdering og en valgfri mellomvurdering

Valgfritt besøk 2 (~6 måneder) (pasienter etter COVID-19-infeksjon og matchende kontroller) Alle besøk 1-vurderinger vil bli gjentatt. Alle besøk 1-vurderinger vil bli gjentatt.

Besøk vil etter planen foregå over 1 dag. Besøk 2 er valgfritt, besøk 1 og 3 er obligatoriske. For forskningsspesifikke besøk vil deltakerne bli tilbudt refusjon for reiseutgifter. Dette inkluderer refusjon for bensin, bilparkering, drosjer.

Kliniske utfallsdata og bilder fra kliniske skanninger for alle COVID-19-pasienter vil også bli samlet inn fra rundt infeksjonstidspunktet og sykehusinnleggelse og oppfølging. Laboratorieanalyser og brystavbildningsresultater utført av kliniske årsaker vil også bli samlet inn. Tilgang til deltakerjournaler og eventuelle relevante sykehusdata som er registrert som en del av rutinemessig standard for omsorg; dvs. CT-skanninger, blodresultater og sykdomsprogresjonsdata etc. vil bli innhentet med pasientens samtykke fra sykehusets elektroniske pasientjournal og NHS digital. Slutten av studien vil være punktet der den endelige pasientoppfølgingen og vurderingen er fullført.

En detaljert bildeadministrasjonsprotokoll for UKILD-Post COVID-studien gir en omfattende oversikt over formålet, driften, metodene, retningslinjene og styringen av bildeinnsamlingen for UKILD. Den beskriver prosedyrene som brukes for å samle inn og lagre bilder. (Vedlegg 1)

STATISTIKK OG DATAANALYSE

Prevalensen av MDT-bekreftet PC-ILD både tidlig (opptil 6 måneder) og igjen ved sene (10-15 måneder) tidspunkter og vil bli vurdert innenfor den totale studiepopulasjonen. Forekomsten av bredere radiologiske abnormiteter og fenotypiske mønstre vil også bli vurdert i en deskriptiv analyse, sammen med demografi, hematologiske og biokjemiske profiler, fysiologisk ytelse og pasientrapporterte utfallsmål. Analyser vil bli utført samlet og stratifisert i henhold til sykehusinnlagte og ikke-innlagte, samt alvorlighetsgrad av infeksjon hos innlagte pasienter definert ovenfor.

Grunnlinje- og longitudinelle endringer i biomarkører som reflekterer PC-ILD-evolusjon, inkludert sirkulerende faktorer og celletyper fra detaljert serologisk og cellulær analyse, vil bli vurdert i flernivåmodeller for gjentatte tiltak for å teste assosiasjoner i henhold til tilstedeværelsen eller fraværet av PC-ILD sent tidspunkt (10-15 måneder), og i henhold til progresjon, oppløsning eller vedvarende radiologiske mønstre over oppfølgingstidspunkter.

Analyser vil bli utført ved bruk av standard epidemiologisk og statistisk genetikkmetodikk. Dette vil omfatte tverrsnitts- og longitudinelle studier, og analyser av sykdomsprevalens og forekomst.

Analysedesign og valg av kontroller vil være avhengig av den nøyaktige karakteren av forskningsspørsmålet. Identifisering av risikofaktorer for en spesifikk COVID-19-følger vil innebære kontroller både fra UKILD-Long COVID (uten følgetilstanden) og serologipositive kontroller med potensielt spørreskjema og helsejournalkobling fra Longitudinal Population Studies (for eksempel UK Biobank, Coronagenes , EXCEED) og eksisterende sykdomskohorter. Analyser som tar sikte på å karakterisere og forstå de kliniske egenskapene, subtypene og banene til følgetilstander (for eksempel sarkopeni) vil evaluere tverrsnitts- og longitudinelle kliniske data og biomarkører til UKILD-Long COVID-deltakere som presenterer med følgetilstandene som studeres.

Deltakerorganisasjonene som utgjør den UKILD-lange COVID-studiegruppen har lang erfaring med utvikling av, og samarbeidsbruk av, sykdomsspesifikke og generelle populasjonskohortstudier både nasjonalt og internasjonalt som muliggjør tilgang til kontrollpopulasjoner og samordning av forskningsstrategier for rask validering og replikering av funn.

Terskler for statistisk signifikans vil bli definert i forkant av hver analyse og vil ta hensyn til spørsmål om flere tester og a priori bevis.

Data og all relevant dokumentasjon vil bli lagret i minimum 10 år etter fullføring av studien, inkludert oppfølgingsperioden.

Prosjektstatistikker: Dr Iain Stewart e-post:

iain.stewart@imperial.ac.uk National Heart and Lung Institute Guy Scadding Building, Cale Street, London, SW3 6LY