El estudio de la enfermedad pulmonar intersticial del Reino Unido Long-COVID19 (UKILD-Long COVID): comprensión de la carga de la enfermedad pulmonar intersticial en la larga COVID. (UKILD)

Dada la gran cantidad de pacientes infectados con SARS-CoV-2, es vital que se determine la extensión de PC-ILD; su historia natural define particularmente si es una inflamación limitada en el tiempo y reversible, o si se convierte en fibrosis persistente o incluso progresiva. Determinar la historia natural de la EPI-CP y los factores de riesgo, así como los biomarcadores relacionados con el resultado, como la progresión de la enfermedad, permitirá un enfoque preciso de tratamientos como la inmunomodulación o la terapia antifibrótica [6], la estratificación en ensayos clínicos, el pronóstico y el servicio adecuado disposición. Esto facilitará la evaluación y priorización de terapias tanto convencionales como novedosas utilizadas en el tratamiento de COVID-19 durante la fase aguda para mitigar el desarrollo posterior de PC-ILD. Al explorar las implicaciones a largo plazo de la infección por SARS-CoV-2 en todo el espectro de la enfermedad por COVID-19, desde pacientes no hospitalizados manejados en la comunidad con síntomas leves hasta aquellos que requieren ventilación mecánica, definiremos los factores de riesgo de CP. -EPI, incluida la gravedad de la enfermedad, los factores genéticos del huésped y los efectos del tratamiento antiviral e inmunomodulador administrado durante la fase aguda de la enfermedad. El estudio UKILD Post COVID es un estudio de cohorte observacional multicéntrico prospectivo que será administrado a través del Imperial College National Heart and Lung Institute y financiado por el Consejo de Investigación Médica de UKRI y una cátedra NIHR (RGJ).

El estudio PHOSP COVID (ISRCTN10980107) es un consorcio nacional que proporciona una plataforma para estudiar las consecuencias a largo plazo de las hospitalizaciones por COVID19 [18]. Se espera que 10,000 personas hospitalizadas por COVID-19 se incluyan en las evaluaciones de referencia después de dar positivo en PCR para SARS-C0V-2 y se reclutarán a través de la plataforma PHOSP. El estudio que se describe aquí tendrá como objetivo reclutar a otras 2000 personas, con COVID-19 comprobado, que no fueron hospitalizadas pero que se presentaron en clínicas de Long-COVID con síntomas respiratorios persistentes, como disnea o tos, y se derivaron para imágenes transversales (tomografía computarizada). , CT) al inicio del estudio (3 meses semanas después de los primeros síntomas de COVID-19) [19]. Se evaluará un total de hasta 12 000 personas para el seguimiento longitudinal del estudio UKILD-Post COVID. Después de la evaluación inicial de los pacientes posteriores a la COVID (~3 a 6 meses posteriores a la infección, como se definió anteriormente), aquellos con características clínicas y radiológicas que sugieran ILD se incluirán en la población del estudio UKILD-Post COVID. Cuando existan contraindicaciones para la TC y si está clínicamente indicado, los participantes serán elegibles para una resonancia magnética de protones con tiempo de eco ultracorto (UTE) en 3D guiada por la investigación como sustituto de la TC. Cuando las personas cumplan con los criterios para la inclusión inicial en el estudio (COVID-19 e indicación clínica para la tomografía computarizada) pero no tengan características clínicas, radiológicas o fisiológicas de EPI, se les invitará a inscribirse como parte de la cohorte de control para el seguimiento.

Este protocolo detalla la asociación de investigación entre Imperial (socio del centro respiratorio BREATHE) y organizaciones asociadas.

2 OBJETIVOS DE ESTUDIO

2.1 Objetivo principal El objetivo principal del estudio es determinar la prevalencia de ILD a los 12 meses posteriores a la infección por SARS-CoV-2 y si la gravedad clínica se correlaciona con la gravedad de ILD en los sobrevivientes.

2.2 Objetivos secundarios

1. para definir mejor la población de PC-ILD, en particular, para describir los fenotipos emergentes y los factores de riesgo de PC-ILD
2. para determinar la historia natural de los fenotipos PC-ILD longitudinalmente
3. para explorar los mecanismos patogénicos de PC-ILD para candidatos a biomarcadores pronósticos y teranósticos.

2.3 El criterio principal de valoración

1. El criterio principal de valoración del estudio es un diagnóstico confirmado radiológicamente de EPI fibrótica o no fibrótica en los 12 meses posteriores a la COVID-19. Los subestudios tendrán un criterio de valoración coprimario de cambio en la extensión radiológica de PC-ILD.

2.4 Los criterios de valoración secundarios

1. Deterioro progresivo de la función pulmonar entre 3 y 12 meses, definido como ≥10 % de disminución relativa de la CVF, o ≥10 % de disminución relativa de la DLco, o aumento de la extensión radiológica de la EPI-CP mediante análisis de imágenes [20].
2. Resolución de ILD, definida por una mejora relativa de ≥10 % en FVC, DLco o reducción de la extensión radiológica.
3. Persistencia de ILD en aquellos que no cumplen la definición de progresión o resolución
4. Presencia de anomalías pulmonares intersticiales (ILA) en imágenes radiológicas que no cumplen con la definición de ILD.
5. Se evaluará como biomarcadores una serie completa de parámetros clínicos, moleculares, de resonancia magnética y bioquímicos.

Evaluaciones previas al reclutamiento Selección y evaluación de elegibilidad Los equipos clínicos evaluarán a los pacientes para determinar si cumplen con los criterios de inclusión o exclusión.

Los equipos clínicos en los sitios de reclutamiento confirmarán que los pacientes hayan sido infectados con SARS-CoV2 antes de acercarse a ellos. Los participantes deben cumplir con todos los criterios de inclusión y exclusión aprobados del protocolo. Luego, se invitará a los participantes a participar y se obtendrá el consentimiento informado al comienzo de la visita 1. Se realizará una evaluación previa de elegibilidad antes del consentimiento. Lo hará el equipo de atención directa utilizando las notas del paciente. No habrá acceso a los datos de identificación del paciente fuera del equipo de atención directa antes del consentimiento.

Detección y elegibilidad para participantes de PHOSP COVID/C-MORE Para los participantes de PHOSP-COVID, la evaluación de detección y elegibilidad se llevará a cabo según el protocolo aprobado por REC (IRAS ID 285439).

Todos los pacientes pueden ser dirigidos a otros estudios post-COVID relevantes, incluidos, entre otros, POSTCODE y XMAS.

3 DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio observacional prospectivo de pacientes hospitalizados y no hospitalizados post-infección por SARS-CoV-2. El estudio tiene como objetivo reclutar a 2000 personas, con COVID-19 comprobado, que no fueron hospitalizados pero que se presentaron en clínicas de Long-COVID con síntomas respiratorios persistentes, como dificultad para respirar o tos, y se derivaron para imágenes transversales (tomografía computarizada, TC) al inicio (3 meses semanas después de sus primeros síntomas de COVID-19). El estudio tendrá una duración de 18 meses.

Descripción de los procedimientos del estudio Historial y examen (10 minutos): El historial médico, las alergias, los medicamentos y las medidas antropométricas, incluidos la altura, el peso y el índice de masa corporal, se registrarán durante la visita del estudio (o se tomarán de las notas del hospital). o datos PHOPS)

Recolección de muestras de sangre (10 minutos):

Se tomarán muestras de plasma/suero para biomarcadores de daño epitelial y endotelial, coagulación y genética. Cuestionarios (45 minutos) Los participantes recibirán siete cuestionarios; 36 Encuesta abreviada (SF-36), Escala de fragilidad clínica (CFS), Cuestionario de salud del paciente 9 (PHQ9), Evaluación cognitiva de Montreal (MOCA), Puntuación de disnea-12, EQ5D-5L, FACIT-F al final de cada visita de estudio.

No se requieren investigaciones para los participantes inscritos conjuntamente en el estudio PHOSP-COVID.

3.3 Evaluaciones de referencia y de seguimiento Enfoque inicial del paciente Evaluación de elegibilidad por parte del equipo clínico Información del estudio y carta de invitación proporcionada a los pacientes elegibles

Visita 1 (~3 meses) (Pacientes post infección por COVID-19)

1. Revisión de elegibilidad con el participante
2. Obtener el consentimiento informado por escrito
3. Historial y mediciones antropométricas, p. altura, peso, índice de masa corporal (IMC)
4. Recolección de muestra de sangre (6-10 ml)
5. Prueba de función pulmonar (20 minutos)
6. Prueba de caminata de 6 minutos opcional (6MWT) (10 minutos)
7. Cuestionario de Calidad de Vida (SF-36) (10 minutos)
8. Escala de fragilidad clínica (CFS) (5 minutos)
9. Cuestionario de salud personal (PHQ) (10 minutos)
10. Evaluación cognitiva de Montreal MOCA (10 minutos)
11. Puntuación de disnea 12 (10 minutos)
12. EQ5D-5L (10 minutos)
13. Cuestionario FACIT-F (10 minutos)

Visita opcional 2 (~6 meses) (pacientes con infección posterior a la COVID-19 y controles emparejados) Se repetirán todas las evaluaciones de la visita 1.

Visita 3 (~12 meses) (pacientes con infección posterior a COVID-19) Se repetirán todas las evaluaciones de la visita 1. Las visitas se programarán para realizarse durante 1 día. La visita 2 es opcional, las visitas 1 y 3 son obligatorias.

3.3 Monitoreo de eventos clínicos y reanálisis de exploraciones previas (indicadas clínicamente) También se recopilarán datos de resultados clínicos e imágenes de exploraciones clínicas para todos los pacientes con COVID-19 alrededor del momento de la infección y hospitalización y seguimiento. También se recopilarán los análisis de laboratorio y los resultados de las imágenes de tórax realizados por razones clínicas. Acceso a los registros médicos de los participantes y cualquier dato hospitalario relevante que se registre como parte del estándar de atención de rutina; es decir, tomografías computarizadas, resultados de sangre y datos de progresión de la enfermedad, etc. se obtendrán con el consentimiento del paciente de los registros electrónicos del paciente del hospital y del NHS digital

3.4 Manejo de muestras Se recolectarán muestras de sangre para el análisis de marcadores inflamatorios séricos, biomarcadores séricos de lesión endotelial y epitelial y estudios de coagulación, serología viral, PCR viral y secuenciación del genoma completo, secuenciación del ácido ribonucleico y citometría de flujo en sangre. El análisis de las muestras de sangre venosa se realizará en los laboratorios locales del NHS. Si el Participante da su consentimiento, se almacenarán aproximadamente 10 ml de sangre en la División de Medicina Cardiovascular para su posterior análisis como parte de las colaboraciones con otros grupos. No se recolectarán muestras de participantes que también participen en PHOSP-COVID

Criterios de retiro

Interrupción anticipada/retiro de los participantes: durante el transcurso del estudio, un participante puede optar por retirarse anticipadamente del tratamiento del estudio en cualquier momento. Esto puede suceder por varias razones, que incluyen pero no se limitan a:

• La ocurrencia de lo que el participante percibe como EA intolerable.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
• Decisión del participante

De acuerdo con el diseño del estudio, los participantes pueden tener las siguientes tres opciones de retiro;

1. Los participantes pueden retirarse del seguimiento activo y la comunicación adicional, pero permitir que el equipo del estudio continúe accediendo a sus registros médicos y cualquier dato hospitalario relevante que se registre como parte del estándar de atención de rutina; es decir, tomografías computarizadas, resultados de sangre y datos de progresión de la enfermedad, etc.
2. Los participantes pueden retirarse del estudio, pero los datos y muestras obtenidos hasta el momento del retiro se conservarán para su uso en el análisis del estudio. No se recogerán más datos ni muestras después de la retirada.
3. Los participantes pueden retirarse completamente del estudio y retirar las muestras recolectadas hasta el momento del retiro. Las muestras ya recolectadas no se utilizarían en el análisis final del estudio.

4. Además, el investigador puede suspender a un participante del estudio en cualquier momento si lo considera necesario por cualquier motivo, incluidos, entre otros:

   • Inelegibilidad (ya sea que surja durante el estudio o que se haya pasado por alto retrospectivamente en la selección)

Los participantes que decidan retirarse del estudio no serán reemplazados. El tipo de retiro y el motivo del retiro se registrarán en el CRF. Si el participante se retira debido a un evento adverso, el investigador organizará visitas de seguimiento o llamadas telefónicas hasta que el evento adverso se haya resuelto o .

EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO Seguimiento y evaluación opcional

Como se detalló anteriormente en la sección 3.3 anterior, los participantes aceptarán una evaluación de seguimiento final y una evaluación intermedia opcional

Visita opcional 2 (~6 meses) (pacientes con infección posterior a la COVID-19 y controles emparejados) Se repetirán todas las evaluaciones de la visita 1. Se repetirán todas las evaluaciones de la visita 1.

Las visitas se programarán para realizarse durante 1 día. La visita 2 es opcional, las visitas 1 y 3 son obligatorias. Para visitas específicas de investigación, se ofrecerá a los participantes el reembolso de los gastos de viaje. Esto incluye el reembolso de gasolina, estacionamiento de automóviles, taxis.

Los datos de resultados clínicos y las imágenes de las exploraciones clínicas de todos los pacientes con COVID-19 también se recopilarán alrededor del momento de la infección y la hospitalización y el seguimiento. También se recopilarán los análisis de laboratorio y los resultados de las imágenes de tórax realizados por razones clínicas. Acceso a los registros médicos de los participantes y cualquier dato hospitalario relevante que se registre como parte del estándar de atención de rutina; es decir, tomografías computarizadas, resultados de sangre y datos de progresión de la enfermedad, etc. se obtendrán con el consentimiento del paciente de los registros electrónicos del paciente del hospital y del NHS digital. El final del estudio será el punto en el que se hayan completado el seguimiento y la evaluación finales del paciente.

Un protocolo detallado de gestión de imágenes para el estudio UKILD-Post COVID proporciona un resumen completo del propósito, la operación, los métodos, las políticas y la gobernanza de la recopilación de imágenes para UKILD. Describe los procedimientos utilizados para recopilar y almacenar imágenes. (Apéndice 1)

ESTADÍSTICAS Y ANÁLISIS DE DATOS

La prevalencia de PC-ILD confirmada por MDT tanto en los puntos de tiempo tempranos (hasta 6 meses) como en los últimos (10-15 meses) se evaluará dentro de la población total del estudio. La prevalencia de anomalías radiológicas más amplias y patrones fenotípicos también se evaluará en un análisis descriptivo, junto con perfiles demográficos, hematológicos y bioquímicos, rendimiento fisiológico y medidas de resultado informadas por el paciente. Los análisis se realizarán de forma global y estratificada según hospitalizados y no hospitalizados, así como la gravedad de la infección en pacientes hospitalizados definida anteriormente.

Los cambios basales y longitudinales en los biomarcadores que reflejan la evolución de PC-ILD, incluidos los factores circulantes y los tipos de células a partir de análisis serológicos y celulares detallados, se evaluarán en modelos multinivel para medidas repetidas para probar asociaciones según la presencia o ausencia de PC-ILD en el último momento. puntos de tiempo (10-15 meses) y según la progresión, resolución o persistencia de los patrones radiológicos en los puntos de tiempo de seguimiento.

Los análisis se realizarán utilizando la metodología estándar de genética epidemiológica y estadística. Esto incluirá estudios transversales y longitudinales, y análisis de prevalencia e incidencia de enfermedades.

El diseño del análisis y la elección de los controles dependerán de la naturaleza precisa de la pregunta de investigación. La identificación de factores de riesgo para una secuela específica de COVID-19 implicaría controles tanto dentro de UKILD-Long COVID (sin la secuela) como controles de serología positiva con cuestionario prospectivo y vinculación de registros de atención médica de Estudios de población longitudinales (por ejemplo, UK Biobank, Coronagenes , EXCEDER) y cohortes de enfermedades preexistentes. Los análisis destinados a caracterizar y comprender las características clínicas, los subtipos y las trayectorias de las secuelas (por ejemplo, la sarcopenia) evaluarían los biomarcadores y los datos clínicos transversales y longitudinales de los participantes de UKILD-Long COVID que presentan las secuelas que se estudian.

Las organizaciones participantes que forman parte del grupo de estudio de COVID de UKILD-long tienen una amplia experiencia en el desarrollo y el uso colaborativo de estudios de cohortes de población general y específicos de enfermedades, tanto a nivel nacional como internacional, lo que permite el acceso a poblaciones de control y la alineación de estrategias de investigación para una validación rápida y replicación de hallazgos.

Los umbrales de significación estadística se definirán antes de cada análisis y tendrán en cuenta cuestiones de pruebas múltiples y pruebas a priori.

Los datos y toda la documentación apropiada se almacenarán durante un mínimo de 10 años después de la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento.

Estadístico del proyecto: Dr. Iain Stewart Correo electrónico:

iain.stewart@imperial.ac.uk Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones Edificio Guy Scadding, Cale Street, Londres, SW3 6LY