ステージ 1 の NK 患者を対象とした DEFENDO 長期追跡調査 (DEFENDO)

グループ長期追跡調査

すべての適格患者は、元のDEFENDO研究への登録完了後、DEFENDO長期追跡調査（すべての標準治療が許可）に参加するよう招待され、組み入れ基準および除外基準に従って行われました。

薬：DEFENDO研究におけるセネゲミン

オリジナルのDEFENDO試験で投与されたセネゲルミン。 オリジナルのDEFENDO試験（NGF0120 / NCT04485546）に登録されたステージ1神経栄養性角膜炎（NK）患者に投与されたOXERVATE® 0.002%（20 mcg/mL）セネゲルミン-bkbj点眼液の長期安全性と有効性。

この追跡調査／延長試験では介入は行われませんでした。

他の名前：

• OXERVATE®

NGF0120試験の第8週（NGF0120 EoT＝NGF0122ベースライン）に角膜上皮治癒を達成し、NGF0122試験の第24か月および第30か月にも治癒状態が維持された患者数／割合

NGF0122研究における24ヶ月目および30ヶ月目の角膜上皮は、セントラルリーディングセンター（CRC）によって決定された、NGF0120の8週目で角膜上皮治癒を達成した患者のサブセットに基づいて、二値目標達成変数（はい／いいえ）として要約されました。

治癒は、疾患に関連する持続性の上皮染色異常がないことと定義されました。

同じ角膜領域における染色パターンの持続（または悪化）は、治癒の観点から失敗と見なされました。

NGF0120試験の第8週（NGF0120のEoT=NGF0122のベースライン）において角膜上皮治癒を達成しなかった患者の数／割合で、NGF0122試験の24か月および30か月時点で角膜上皮が治癒していた患者

NGF0120試験の第8週時点で角膜上皮治癒を達成しなかった患者のサブセットにおいて、全体の追跡調査24ヶ月および30ヶ月時点での角膜上皮治癒は、中央読影センター（CRC）によって決定された二値目標達成変数（はい／いいえ）として要約されました。 治癒は、疾患に関連する持続的な上皮染色異常の不在と定義されました。

上皮治癒は、各患者のベースライン上皮染色パターンとその時間経過に伴う変化を考慮しました。同じ角膜領域における染色パターンの持続（または悪化）は、治癒の観点から失敗と見なされました。

NGF0120試験の第8週（NGF0120のEoT＝NGF0122のベースライン）に角膜感度の改善が見られた患者数／割合が、NGF0122試験の24か月および30か月時点においても角膜感度の改善を維持していた患者数／割合

全体追跡期間24か月および30か月における角膜感度の改善は、NGF0120の第8週において角膜感度の改善を達成した患者のサブセットに基づいて、二分目標達成変数（はい／いいえ）として評価されました。 改善は、研究対象眼におけるベースラインからの変化が>0 cmであると定義されました。 角膜感度は、散瞳または麻酔点眼薬の点眼前に、中央部の国立眼科研究所（NEI）ゾーンにおいてCochet-Bonnet角膜知覚計を使用して測定されました。 フィラメントは全長（6 cm）まで延長され、その後0.5 cmずつ後退させ、患者が接触を感じたと報告するまで行われました。 感覚が報告されたフィラメントの長さが記録されました。 より高い値はより良好な感度を示します。 なお、はい／いいえの回答が利用できない患者（=欠損データ）は解析に含まれていません。 詳細には、これらの欠損患者は24か月時点で4名、30か月時点で3名です。

NGF0120試験の8週目（NGF0120のEoT = NGF0122のベースライン）で角膜感度が改善しなかった患者数/割合が、NGF0122試験の24カ月および30カ月で角膜感度が改善した患者数/割合

全体の追跡調査24か月および30か月における角膜感度の改善は、NGF0120の第8週時点で角膜感度の改善を達成しなかった患者のサブセットに基づき、二値目標達成変数（はい／いいえ）として評価されました。 改善は、研究対象眼におけるベースラインからの変化が> 0 cmであると定義されました。 角膜感度は、麻酔薬または散瞳薬の点眼前に、中心NEIゾーンでCochet-Bonnet角膜知覚計を用いて測定されました。 フィラメントは6 cmまで延長され、患者が接触時に感覚を報告するまで0.5 cmずつ後退させました。 値が高いほど感度が良好であることを示します。 なお、はい／いいえの回答が利用できない患者（=欠損データ）は分析に含まれません。 より詳細には、これらの欠損患者は30か月時点のみ1名です。

NGF0120ベースラインおよびNGF0120第8週（NGF0120 EoT = NGF0122ベースライン）からNGF0122試験の24か月および30か月までの角膜感度の平均変化

適格なNEI（国立眼科研究所）ゾーンにおいて、麻酔薬または散瞳薬の点眼前にコシェ・ボネ感覚計を用いて測定した、研究眼全体のフォローアップ24か月目および30か月目の角膜感度（cm単位）。

改善は、研究眼におけるベースラインからの変化が＞0 cmの場合と定義されました。値が高いほど感度が良好であることを示します。

NGF0120 ベースラインおよび NGF0120 週 8 (NGF0120 EoT = NGF0122 ベースライン) から NGF0122 研究の月 24 および月 30 までのシルマー I スコアの変化。

Schirmer I テストスコアの変化は、ベースラインからNGF0120の8週目、さらに24か月および30か月までの研究眼における連続的なアウトカムとして評価されました。

Schirmer I テストは、無麻酔の眼で実施され、各眼の下側側方眼瞼縁に標準化された紙製テストストリップを挿入しました。5分後にストリップを取り外し、湿潤部の長さ（ミリメートル）を記録しました。このテストは水性涙液産生を測定します。平均スコアの変化が>0の場合、ドライアイの改善と見なされました。スコアが高いほど涙液産生が良好であることを示し、低い値はより重度のドライアイと関連しています。ベースラインからの正の変化は改善と解釈されました。

NGF0120ベースラインおよびNGF0120第8週（NGF0120のEoT＝NGF0122のベースライン）からのTFBUTの変化をNGF0122の第24か月および第30か月まで

研究対象眼における涙液層破壊時間の変化が評価されました。 TFBUTは、蛍光色素を用いてコバルトブルー照明下で秒単位で測定されました。 蛍光色素点眼後、患者は1～2回瞬きし、その後目を開けたままにし、最初の乾燥スポットが現れるまでの時間が記録されました。 2つの値が平均化され、2秒以上異なる場合は3つの値が平均化されました。 TFBUT値は、0秒（涙液層不安定性）から≥10秒（正常な安定性）の範囲でした。 値<5秒は、臨床的に関連する涙液層機能障害を示唆します。 ベースラインまたは8週目からの正の変化（>0秒）は、涙液層安定性の改善と解釈されました。

NGF0120試験のベースラインおよびNGF0120試験第8週（NGF0120 EoT＝NGF0122ベースライン）からNGF0122試験の24か月および30か月時点において、BCDVAで15文字以上の改善を達成した患者の数／割合

本研究では、全対象者の追跡調査24ヶ月時および30ヶ月時における最矯正遠見視力（BCDVA）を、麻酔薬または散瞳薬の点眼前に行い、研究対象眼においてETDRS視力表を用いて4メートル（13.1フィート）の距離で評価した。結果は、視力表上で正しく識別された文字数として記録された。このアウトカムは、DEFENDOベースラインおよび8週時点から24ヶ月時および30ヶ月時点において、BCDVAが少なくとも15文字以上向上した患者の数および割合を評価した。15文字以上の向上は、ETDRS視力表上の約3行に相当する臨床的に意味のある改善と見なされる。エンドポイントは二値変数（はい／いいえ）として解析された。

NGF0120ベースラインおよびNGF0120第8週（NGF0120のEoT = NGF0122のベースライン）からNGF0122試験の24か月および30か月までの変化

最良矯正遠方視力（BCDVA）は、月次24および月次30において、麻酔薬または散瞳薬の点眼や眼科処置の前に、研究対象眼でETDRS視力表を用いて4メートル（13.1フィート）の距離で評価した。 スコアはlogMAR単位で記録され、-0.3（より良好な視力）から1.0（より不良な視力）の範囲であった。 より高いlogMAR値はより悪い視力を示す。 logMARの負の変化（すなわち、<0）は視力の改善を示した。 各時点において、平均値と標準偏差が記述的に要約された。

NGF0122試験の24ヶ月目および30ヶ月目における、IDEELによって評価されるQoL（生活の質）のNGF0120ベースラインおよびNGF0120第8週（NGF0120 EoT = NGF0122ベースライン）からの変化

「乾燥眼の日常生活への影響」（IDEEL）は、乾燥眼の影響（ひいてはQoL）を評価する57項目の質問票で、6つの領域で構成されています：

• 日常活動：スコアが高い＝影響が少ない
• 感情的影響：スコアが高い＝感情への影響が少ない
• 仕事への影響：スコアが高い＝仕事への影響が少ない
• 症状の煩わしさ：スコアが高い＝症状の煩わしさが大きい
• 治療の煩わしさ：スコアが高い＝治療関連の煩わしさが少ない
• 治療効果：スコアが高い＝治療効果に対する満足度が高い 6つの領域のうち5つ（症状の煩わしさを除く）では、0〜100スケールで高いスコアが、乾燥眼の症状に対する生活の質の改善を示しました。 「症状の煩わしさ」の領域では、高いスコアがより大きな症状の煩わしさを示しました。 このため、総合スコアではなく、サブスコアのみが計算されます。

NGF0120ベースラインおよびNGF0120週8（EoT NGF0120 = NGF0122ベースライン）からの変化を、NGF0122研究の24か月および30か月までのEuroQol 5次元5レベル（EQ-5D-5L）で測定された生活の質で評価。

EQ-5D-5Lは、5つの領域（移動性、セルフケア、日常活動、痛み／不快感、不安／抑うつ）における健康状態を測定する標準化された質問票で、評価尺度は1（問題なし）から5（極度の問題）までであり、スコアが高いほど問題が悪いことを示します。

この質問票では、患者が現在の健康状態（「今日のあなたの健康状態がいかに良いか悪いか」）を0（想像できる最悪の健康状態）から100（想像できる最高の健康状態）の尺度で評価することも求められます。0〜100の尺度では、「今日のあなたの健康状態」のスコアが高いほど健康状態が良いことを示します。EQ-5D-5L質問票は、いずれの来院時でも眼科処置の前に患者自身によって実施されました。

報告される重症度レベルは、患者が経験した最大のものに対応することに注意してください（例えば、患者が1つの軽度の有害事象と1つの中程度の有害事象を有する場合、それらは中程度のカテゴリーにカウントされます）。

有害事象（AE）を報告した被験者の数／割合

有害事象（AE）とは、患者または臨床試験患者に医薬品を投与した際に発生した、必ずしもこの治療との因果関係があるとは限らない、好ましくない医学的出来事と定義されました。したがって、AEは、研究薬剤との関連性の有無にかかわらず、医薬品（研究薬剤）の使用と時間的に関連して発生する、好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患のいずれかとなり得ます。

重症度（軽度、中等度、重度に分類）および関連性（関連ありおよび関連なしに分類）によるAEは、各被験者ごとに、より重度な重症度と治療へのより密接な関連性で一度だけ考慮されます。研究用医薬品が投与されず、すべての標準治療が許可されたことを考慮すると、AEは追跡調査期間中に実施されたいずれかの標準治療に関連するものとして解釈されなければなりません。

研究眼における細隙灯顕微鏡検査パラメータの正常所見および臨床的に有意な異常所見の頻度：NGF0120試験におけるベースライン時および8週目、ならびにNGF0122試験における24ヶ月目および30ヶ月目

NGF0120試験では、ベースライン時および8週目、ならびに24ヶ月および30ヶ月時に研究対象眼で細隙灯生体顕微鏡検査が実施された。 前眼部は標準的な細隙灯照明を用いて拡大下で評価された。 評価項目には、眼瞼浮腫および紅斑、睫毛、結膜浮腫および眼球結膜紅斑、角膜浮腫、内皮および上皮変化、水晶体、強膜、虹彩、前房細胞およびフレアが含まれた。 所見は、臨床的判断および標準的な眼科基準に基づき、正常、臨床的に有意でない異常、または臨床的に有意な異常として視覚的に評価された。 各評価項目および各時間点において、正常および臨床的に有意な異常の結果を報告した参加者のみが表示されている（各時間点における「解析対象数」に対する割合とともに）。臨床的に有意でない異常の結果を示した参加者の数は、各評価項目および時間点において、前述の2つのカテゴリーの合計と「解析対象数」との差として導き出せる。