DEFENDO Estudo de Acompanhamento de Longo Prazo em Pacientes NK Estágio 1 (DEFENDO)

Grupo de acompanhamento a longo prazo

Todos os doentes elegíveis, após terem concluído a inscrição no estudo DEFENDO original, foram convidados a entrar no Estudo de Seguimento a Longo Prazo DEFENDO (todos os cuidados padrão permitidos), de acordo com os critérios de inclusão e exclusão.

Medicamento: Cenegemin no Estudo DEFENDO

Cenegemina conforme administrada no estudo DEFENDO original. Segurança e eficácia a longo prazo de OXERVATE® 0,002% (20 mcg/mL) solução oftálmica de cenegermina-bkbj administrada em pacientes com Ceratite Neurotrófica (CN) em Estágio 1 inscritos no estudo DEFENDO original (NGF0120 / NCT04485546).

Nenhuma intervenção foi realizada neste estudo de seguimento / extensão.

Outros nomes:

• OXERVATE®

Número/Percentagem de Doentes que Alcançaram a Cura do Epitélio Corneano na Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) e Permaneceram Curados no Mês 24 e Mês 30 do Estudo NGF0122

O epitélio corneano no Mês 24 e no Mês 30 do estudo NGF0122 foi resumido como uma variável binária de atingimento do objetivo (Sim/Não) com base no subconjunto de doentes que alcançaram a cicatrização do epitélio corneano na Semana 8 do NGF0120, conforme determinado pelo Centro de Leitura Central (CRC).

A cicatrização foi definida como a ausência de anomalias persistentes de coloração epitelial relacionadas com a doença.

A persistência (ou agravamento) de um padrão de coloração na mesma área corneana foi considerada um insucesso em termos de cicatrização.

Número/Percentagem de Doentes que Não Alcançaram a Cura do Epitélio Corneano na Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) que Tiveram um Epitélio Corneano Curado no Mês 24 e 30 do Estudo NGF0122.

A cicatrização do epitélio corneano no acompanhamento geral do Mês 24 e Mês 30 foi resumida como uma variável binária de atingimento do objetivo (Sim/Não) com base no subconjunto de pacientes que não alcançaram a cicatrização do epitélio corneano na Semana 8 do NGF0120, conforme determinado pelo Centro de Leitura Central (CLC). A cicatrização foi definida como a ausência de anormalidades persistentes de coloração do epitélio relacionadas com a doença.

A cicatrização epitelial teve em consideração os padrões de coloração do epitélio na Linha de Base de cada paciente e a sua evolução ao longo do tempo. A persistência (ou agravamento) de um padrão de coloração na mesma área corneana foi considerada um fracasso em termos de cicatrização.

Número/Percentagem de Doentes com Melhoria na Sensibilidade Corneal na Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) Que Ainda Tinham Melhoria na Sensibilidade Corneal nos Meses 24 e 30 do Estudo NGF0122.

A melhoria na sensibilidade da córnea no seguimento global dos meses 24 e 30 foi avaliada como uma variável binária de atingimento do objetivo (Sim/Não), com base no subconjunto de doentes que alcançaram uma melhoria na sensibilidade da córnea na Semana 8 do NGF0120. A melhoria foi definida como uma alteração em relação à linha de base > 0 cm no olho do estudo. A sensibilidade da córnea foi medida na zona central do National Eye Institute (NEI) utilizando o estesiômetro de Cochet-Bonnet, antes da instilação de quaisquer gotas dilatadoras ou anestésicas. O filamento foi estendido até ao seu comprimento total (6 cm), depois foi retraído em incrementos de 0,5 cm até que o doente reportasse sentir o contacto. O comprimento do filamento no qual a sensação foi reportada foi registado. Valores mais elevados indicam uma melhor sensibilidade. Por favor, note que os doentes sem uma resposta Sim/Não disponível (=dados em falta) não são considerados na análise. Mais em detalhe, estes doentes em falta são 4 no mês 24 e 3 no mês 30.

Número/Percentagem de Doentes Que Não Melhoraram a Sensibilidade Corneana na Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) e Melhoraram a Sensibilidade Corneana nos Meses 24 e 30 do Estudo NGF0122.

A melhoria na sensibilidade da córnea no Follow-up geral dos meses 24 e 30 foi avaliada como uma variável binária de alcance do objetivo (Sim/Não), com base no subconjunto de doentes que não alcançaram uma melhoria na sensibilidade da córnea na Semana 8 do NGF0120. A melhoria foi definida como uma alteração em relação à Linha de Base > 0 cm no olho do estudo. A sensibilidade da córnea foi medida usando o estesiômetro de Cochet-Bonnet na zona central NEI antes da instilação de quaisquer gotas anestésicas ou dilatadoras. O filamento foi estendido até 6 cm e retraído em incrementos de 0,5 cm até que o doente relatasse sensação ao contacto. Valores mais elevados indicam melhor sensibilidade. Por favor, note que os doentes sem uma resposta Sim/Não disponível (=dados em falta) não são considerados na análise. Mais em detalhe, estes doentes em falta são 1 apenas no mês 30.

Alteração Média na Sensibilidade da Córnea Desde a Linha de Base do NGF0120 e da Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120=Linha de Base NGF0122) até ao Mês 24 e Mês 30 do Estudo NGF0122.

Sensibilidade corneal no geral no Mês de Acompanhamento 24 e Mês 30 medido (em cm) na zona qualificadora do NEI (National Eye Institute) do olho do estudo usando o estesiômetro de Cochet-Bonnet antes da instilação de quaisquer gotas anestésicas ou dilatadoras.

Melhoria foi definida como uma mudança da Linha de Base > 0 cm no olho do estudo. Valores mais elevados indicam melhor sensibilidade.

Alteração em relação à Linha de Base do NGF0120 e à Semana 8 do NGF0120 (Fim do Tratamento NGF0120 = Linha de Base NGF0122) nos Escores de Schirmer I até ao Mês 24 e Mês 30 do Estudo NGF0122.

A alteração nos resultados do teste de Schirmer I foi avaliada como um desfecho contínuo no olho do estudo desde a Linha de Base e na Semana 8 do NGF0120 até ao Mês 24 e Mês 30.

O teste de Schirmer I foi realizado em olhos não anestesiados utilizando tiras de papel padronizadas colocadas na margem da pálpebra inferior temporal de cada olho. Após 5 minutos, a tira foi removida e o comprimento da área humedecida (em milímetros) foi registado. Este teste mede a produção de lágrimas aquosas. Qualquer alteração na pontuação média >0 foi considerada uma melhoria no olho seco. Pontuações mais elevadas indicam uma melhor produção de lágrimas, enquanto valores mais baixos estão associados a olho seco mais grave. Uma alteração positiva em relação à Linha de Base foi interpretada como melhoria.

Alteração desde a Linha de Base NGF0120 e da Semana 8 NGF0120 (Fim do Tratamento NGF0120=Linha de Base NGF0122) no TFBUT para os Meses 24 e 30 do NGF0122.

A alteração no Tempo de Ruptura do Filme Lacrimal foi avaliada no olho do estudo. O TFRFL foi medido em segundos usando corante de fluoresceína sob iluminação de luz azul de cobalto. Após a instilação de fluoresceína, o paciente piscou uma ou duas vezes, depois manteve o olho aberto; o tempo até ao primeiro ponto seco foi registado. Dois valores foram calculados em média, ou três se diferissem por >2 segundos. Os valores de TFRFL variaram de 0 segundos (instabilidade do filme lacrimal) a ≥10 segundos (estabilidade normal). Valores <5 segundos sugerem disfunção clinicamente relevante do filme lacrimal. Uma alteração positiva em relação à Linha de Base ou à Semana 8 (>0 segundos) foi interpretada como uma melhoria na estabilidade do filme lacrimal.

Número/Percentagem de Doentes que Alcançaram uma Melhoria de 15 Letras na BCDVA Desde a Linha de Base do NGF0120 e da Semana 8 do NGF0120 (Fim do Tratamento NGF0120=Linha de Base NGF0122) até ao Mês 24 e Mês 30 do Estudo NGF0122.

A Acuidade Visual à Distância Melhor Corrigida (BCDVA) no Follow-up global aos 24 meses e aos 30 meses foi avaliada no olho do estudo utilizando o quadro de acuidade visual ETDRS a uma distância de 4 metros (13,1 pés), antes de qualquer administração de gotas oftálmicas anestésicas ou midriáticas. Os resultados foram registados como o número de letras corretamente identificadas no quadro. Este resultado avaliou o número e a percentagem de doentes que ganharam pelo menos 15 letras na BCDVA desde a Linha de Base DEFENDO e a semana 8, aos 24 meses e aos 30 meses. Um ganho de ≥15 letras é considerado uma melhoria clinicamente significativa correspondendo a aproximadamente três linhas no quadro ETDRS. O endpoint foi analisado como uma variável binária (Sim/Não).

Alteração desde a Linha de Base do NGF0120 e da Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120 = Linha de Base do NGF0122) até ao Mês 24 e ao Mês 30 do Estudo NGF0122.

A Acuidade Visual à Distância Melhor Corrigida (BCDVA) aos 24 e 30 meses foi avaliada no olho do estudo utilizando a tabela de acuidade visual ETDRS a 4 metros (13,1 pés), antes de quaisquer gotas oftálmicas anestésicas ou midriáticas ou procedimentos oculares. As pontuações foram registadas em unidades logMAR, variando entre -0,3 (melhor acuidade visual) e 1,0 (pior acuidade). Valores logMAR mais elevados indicam visão pior. Uma alteração negativa no logMAR (ou seja, <0) indicou uma melhoria na acuidade visual. Os valores médios e os desvios padrão foram resumidos descritivamente em cada ponto temporal.

Alteração em relação à Linha de Base do NGF0120 e à Semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120 = Linha de Base do NGF0122) na Qualidade de Vida (QdV) expressa pelo IDEEL aos Meses 24 e 30 do Estudo NGF0122.

"Impacto do Olho Seco na Vida Diária" (IDEEL) é um questionário de 57 itens que avalia o impacto do olho seco (e consequentemente a QdV), composto por 6 domínios:

• Atividades Diárias; Pontuação mais alta = menor impacto
• Impacto Emocional: Pontuação mais alta = menor impacto nas emoções
• Impacto no Trabalho: Pontuação mais alta = menor impacto no trabalho
• Incomodo dos Sintomas: Pontuação mais alta = maior incomodo dos sintomas
• Incomodo do Tratamento: Pontuação mais alta = menor incomodo relacionado com o tratamento
• Eficácia do Tratamento: Pontuação mais alta = maior satisfação com a eficácia do tratamento Para 5 dos 6 domínios (Incomodo dos Sintomas), pontuações mais altas numa escala de 0-100 indicavam qualidade de vida melhorada relativamente aos sintomas do olho seco. Para o domínio de "incomodo dos sintomas", uma pontuação mais alta indicava maior incomodo dos sintomas. Por esta razão, não é calculada uma pontuação total, mas apenas subpontuações.

Alteração em relação à linha de base do NGF0120 e à semana 8 do NGF0120 (EoT NGF0120 = linha de base do NGF0122) na qualidade de vida medida com o EuroQol 5-Dimensões 5-Níveis (EQ-5D-5L) até aos meses 24 e 30 do estudo NGF0122.

O EQ-5D-5L é um questionário padronizado que mede o estado de saúde em 5 áreas - mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão - com uma escala de classificação de 1 (sem problemas) a 5 (problemas extremos), onde pontuações mais elevadas indicavam problemas piores.

O questionário também pede ao paciente para classificar a sua saúde atual ("quão boa ou má é a sua saúde hoje") numa escala de 0 (a pior saúde que consegue imaginar) a 100 (a melhor saúde que consegue imaginar). Numa escala de 0-100, uma pontuação mais elevada de "a sua saúde hoje" indicava melhor saúde. O questionário EQ-5D-5L foi auto-administrado pelo paciente antes de quaisquer procedimentos oftalmológicos em qualquer uma das visitas.

Por favor, note que o nível de gravidade reportado corresponde ao máximo experienciado pelo paciente (por exemplo, se um paciente tem um EA ligeiro e um EA moderado, são contabilizados na categoria moderada).

Número/Percentagem de Sujeitos que Reportaram Eventos Adversos (EA)

Um EA foi definido como qualquer ocorrência médica adversa num doente ou doente de investigação clínica a quem foi administrado um produto farmacêutico que não teve necessariamente uma relação causal com este tratamento. Um EA poderia, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporalmente associado ao uso do produto medicinal (investigacional), independentemente de estar relacionado com o produto do estudo.

Os EA por gravidade (categorizados como ligeiros, moderados e graves) e relação (categorizados como relacionados e não relacionados) são considerados - por cada sujeito individual - apenas uma vez, na maior gravidade e relação mais próxima com o tratamento. Considerando que nenhum IMP do estudo foi administrado e que todos os cuidados padrão foram permitidos, os EA devem ser lidos como relacionados com qualquer cuidado padrão administrado durante o estudo de FU.

Frequência de Achados Normais e Anormais Clinicamente Significativos para os Parâmetros de Exame à Lâmpada de Fenda no Olho do Estudo na Linha de Base e na Semana 8 do NGF0120 e no Mês 24 e 30 do NGF0122

A biomicroscopia com lâmpada de fenda foi realizada no olho do estudo na Linha de Base e na Semana 8 do estudo NGF0120, e nos Meses 24 e 30. O segmento anterior foi avaliado sob ampliação utilizando iluminação padrão de lâmpada de fenda. Os parâmetros incluíram edema e eritema da pálpebra, pestanas, edema da conjuntiva e eritema bulbar, edema da córnea, alterações endoteliais e epiteliais, cristalino, esclera, íris, e células e flare da câmara anterior. Os achados foram avaliados visualmente como normais, anormais não clinicamente significativos, ou anormais clinicamente significativos, com base no julgamento clínico e nos critérios oftalmológicos padrão. Apenas os participantes que reportaram resultados normais e anormais clinicamente significativos são mostrados (juntamente com a percentagem vs o "Número Analisado", para cada momento temporal) O número de participantes com resultados anormais não clinicamente significativos pode ser derivado como a diferença entre a soma das duas categorias referidas e o "Número Analisado", por cada parâmetro e momento temporal