Dlouhodobá následná studie DEFENDO u pacientů s NK 1. stupněm (DEFENDO)

Skupina dlouhodobého sledování

Všichni způsobilí pacienti, po dokončení zařazení do původní studie DEFENDO, byli pozváni ke vstupu do studie DEFENDO dlouhodobého sledování (všechny standardní postupy péče jsou povoleny), podle kritérií pro zařazení a vyloučení.

Lék: Cenegemin ve studii DEFENDO

Cenegemin podávaný v původní studii DEFENDO. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku OXERVATE® 0,002 % (20 mcg/ml) cenegermin-bkbj očního roztoku podávaného pacientům s neurotrofickou keratitidou (NK) v 1. stadiu zařazeným do původní studie DEFENDO (NGF0120 / NCT04485546).

V této následné/prodloužené studii nebyla provedena žádná intervence.

Ostatní jména:

• OXERVATE®

Počet/Procento pacientů, kteří dosáhli hojení rohovkového epitelu v týdnu 8 studie NGF0120 (konec léčby NGF0120 = výchozí stav NGF0122) a zůstali zahojeni v měsíci 24 a měsíci 30 studie NGF0122

Rohovkový epitel v měsíci 24 a měsíci 30 studie NGF0122 byl shrnut jako binární proměnná dosažení cíle (Ano/Ne) na základě podskupiny pacientů, kteří dosáhli zhojení rohovkového epitelu v týdnu 8 studie NGF0120, jak bylo stanoveno Centrálním čtecím centrem (CRC).

Zhojení bylo definováno jako absence přetrvávajících abnormálních nálezů barvení epitelu souvisejících s onemocněním.

Přetrvávání (nebo zhoršení) vzoru barvení ve stejné oblasti rohovky bylo považováno za selhání z hlediska hojení.

Počet/Procento pacientů, kteří nedosáhli zhojení rohovkového epitelu v NGF0120 v 8. týdnu (EoT NGF0120=Baseline NGF0122), kteří měli zhojený rohovkový epitel v 24. a 30. měsíci studie NGF0122.

Hojní rohovkového epitelu v celkovém sledování v měsíci 24 a měsíci 30 bylo shrnuto jako binární proměnná dosažení cíle (Ano/Ne) na základě podskupiny pacientů, kteří nedosáhli hojení rohovkového epitelu v týdnu 8 studie NGF0120, jak bylo stanoveno Centrem pro centrální čtení (CRC). Hojení bylo definováno jako absence přetrvávajících abnormalit barvení epitelu souvisejících s onemocněním.

Při hodnocení epitelového hojení bylo zohledněno výchozí vzorce barvení epitelu každého pacienta a jejich vývoj v čase. Přetrvávání (nebo zhoršení) vzorce barvení ve stejné oblasti rohovky bylo považováno za selhání z hlediska hojení.

Počet/Procento pacientů s zlepšením citlivosti rohovky v týdnu 8 studie NGF0120 (ukončení léčby NGF0120 = vstupní vyšetření NGF0122), kteří měli stále zlepšení citlivosti rohovky v měsíci 24 a 30 studie NGF0122.

Zlepšení citlivosti rohovky v celkovém sledování v měsících 24 a 30 bylo hodnoceno jako binární proměnná dosažení cíle (Ano/Ne) na základě podskupiny pacientů, kteří dosáhli zlepšení citlivosti rohovky v týdnu 8 studie NGF0120. Zlepšení bylo definováno jako změna od výchozí hodnoty > 0 cm ve studovaném oku. Citlivost rohovky byla měřena v centrální zóně Národního očního ústavu (NEI) pomocí aesthesiometru Cochet-Bonnet před instalací jakýchkoli rozšiřujících nebo anestetických kapek. Vlákno bylo prodlouženo na celou délku (6 cm) a poté zasunuto v přírůstcích po 0,5 cm, dokud pacient neohlásil pocit kontaktu. Byla zaznamenána délka vlákna, při které byl hlášen pocit. Vyšší hodnoty indikují lepší citlivost. Upozorňujeme, že pacienti bez dostupné odpovědi Ano/Ne (=chybějící data) nejsou v analýze zahrnuti. Podrobněji, tito chybějící pacienti jsou 4 v měsíci 24 a 3 v měsíci 30.

Počet/procento pacientů, kteří nezlepšili citlivost rohovky v 8. týdnu studie NGF0120 (konec léčby NGF0120 = výchozí stav NGF0122) a zlepšili citlivost rohovky v měsíci 24 a 30 studie NGF0122.

Zlepšení citlivosti rohovky v celkovém sledovaném období 24 a 30 měsíců bylo hodnoceno jako binární proměnná dosažení cíle (Ano/Ne) na základě podskupiny pacientů, kteří nedosáhli zlepšení citlivosti rohovky v týdnu 8 studie NGF0120. Zlepšení bylo definováno jako změna oproti výchozí hodnotě > 0 cm ve studovaném oku. Citlivost rohovky byla měřena pomocí aesthesiometru Cochet-Bonnet v centrální zóně NEI před instalací jakýchkoli anestetických nebo dilatačních kapek. Vlákno bylo prodlouženo na 6 cm a zkracováno v přírůstcích po 0,5 cm, dokud pacient nehlásil vjem při kontaktu. Vyšší hodnoty indikují lepší citlivost. Upozorňujeme, že pacienti bez dostupné odpovědi Ano/Ne (=chybějící data) nejsou v analýze zohledněni. Podrobněji, těchto chybějících pacientů je 1 pouze v měsíci 30.

Průměrná změna citlivosti rohovky od výchozího stavu NGF0120 a od 8. týdne NGF0120 (konec léčby NGF0120 = výchozí stav NGF0122) do 24. měsíce a 30. měsíce studie NGF0122.

Citlivost rohovky v celkovém sledování v měsíci 24 a měsíci 30 měřená (v cm) v kvalifikační zóně NEI (Národní oční ústav) studovaného oka pomocí aesthesiometru Cochet-Bonnet před aplikací jakýchkoli anestetických nebo rozšiřujících kapek.

Zlepšení bylo definováno jako změna od výchozí hodnoty > 0 cm ve studovaném oku. Vyšší hodnoty znamenají lepší citlivost.

Změna od výchozí hodnoty NGF0120 a týdne 8 NGF0120 (EoT NGF0120 = výchozí hodnota NGF0122) ve skóre Schirmer I do měsíce 24 a měsíce 30 studie NGF0122.

Změna skóre Schirmerova testu I byla hodnocena jako kontinuální výsledek ve studovaném oku od výchozího stavu a v 8. týdnu studie NGF0120 až do 24. a 30. měsíce.

Schirmerův test I byl prováděn na neanestetizovaných očích pomocí standardizovaných papírových testovacích proužků umístěných v dolním temporálním okraji víčka každého oka. Po 5 minutách byl proužek odstraněn a délka navlhčené oblasti (v milimetrech) byla zaznamenána. Tento test měří produkci vodnaté slzné složky. Jakákoli změna průměrného skóre >0 byla považována za zlepšení suchého oka. Vyšší skóre indikují lepší produkci slz, zatímco nižší hodnoty jsou spojeny s těžším suchým okem. Pozitivní změna od výchozího stavu byla interpretována jako zlepšení.

Změna oproti výchozí hodnotě NGF0120 a 8. týdnu NGF0120 (ukončení NGF0120 = výchozí hodnota NGF0122) v TFBUT do 24. a 30. měsíce NGF0122.

Změna v čase roztržení slzného filmu byla hodnocena ve studovaném oku. Čas roztržení slzného filmu byl měřen v sekundách pomocí fluoresceinového barviva pod kobaltově modrým osvětlením. Po instilaci fluoresceinu pacient jednou nebo dvakrát mrknul a poté nechal oko otevřené; byl zaznamenán čas do prvního suchého místa. Dvě hodnoty byly zprůměrovány, nebo tři, pokud se lišily o >2 sekundy. Hodnoty času roztržení slzného filmu se pohybovaly od 0 sekund (nestabilita slzného filmu) do ≥10 sekund (normální stabilita). Hodnoty <5 sekund naznačují klinicky relevantní dysfunkci slzného filmu. Pozitivní změna od výchozí hodnoty nebo 8. týdne (>0 sekund) byla interpretována jako zlepšení stability slzného filmu.

Počet/Procento pacientů, kteří dosáhli 15písmenného zlepšení v BCDVA od výchozího stavu studie NGF0120 a 8. týdne studie NGF0120 (konec léčby NGF0120=výchozí stav studie NGF0122) do 24. měsíce a 30. měsíce studie NGF0122.

Nejlepší korigovaná zraková ostrost na dálku (BCDVA) byla hodnocena ve studovaném oku celkově po 24 a 30 měsících sledování pomocí zrakové tabulky ETDRS na vzdálenost 4 metrů (13,1 stopy) před jakýmkoli podáním anestetických nebo mydriatických očních kapek. Výsledky byly zaznamenány jako počet správně identifikovaných písmen na tabulce. Tento výsledek hodnotil počet a procento pacientů, kteří dosáhli zisku alespoň 15 písmen v BCDVA oproti výchozí hodnotě DEFENDO a 8. týdnu, v 24. a 30. měsíci. Zisk ≥15 písmen je považován za klinicky významné zlepšení odpovídající přibližně třem řádkům na ETDRS tabulce. Koncový bod byl analyzován jako binární proměnná (Ano/Ne).

Změna od výchozího stavu NGF0120 a týdne 8 NGF0120 (EoT NGF0120 = výchozí stav NGF0122) do měsíce 24 a měsíce 30 studie NGF0122.

Nejlepší korigovaná zraková ostrost na dálku (BCDVA) po 24 a 30 měsících byla hodnocena ve studovaném oku pomocí zrakové tabulky ETDRS na vzdálenost 4 metrů (13,1 stopy), před jakýmkoli anestetikem nebo mydriatickými očními kapkami nebo očními zákroky. Skóre byla zaznamenána v jednotkách logMAR, v rozmezí od -0,3 (lepší zraková ostrost) do 1,0 (horší ostrost). Vyšší hodnoty logMAR znamenají horší vidění. Negativní změna logMAR (tj. <0) znamenala zlepšení zrakové ostrosti. Průměrné hodnoty a směrodatné odchylky byly deskriptivně shrnuty v každém časovém bodě.

Změna oproti výchozí hodnotě studie NGF0120 a 8. týdnu studie NGF0120 (EoT NGF0120 = výchozí hodnota studie NGF0122) v kvalitě života (QoL) vyjádřené pomocí IDEEL do 24. a 30. měsíce studie NGF0122.

"Dopad suchého oka na každodenní život" (IDEEL) je 57položkový dotazník hodnotící dopad suchého oka (a následně kvality života), složený ze 6 domén:

• Denní aktivity; Vyšší skóre = menší dopad
• Emoční dopad: Vyšší skóre = menší dopad na emoce
• Dopad na práci: Vyšší skóre = menší dopad na práci
• Obtěžování příznaky: Vyšší skóre = větší obtěžování příznaky
• Obtěžování léčbou: Vyšší skóre = menší obtěžování související s léčbou
• Účinnost léčby: Vyšší skóre = větší spokojenost s účinností léčby Pro 5 z 6 domén (Obtěžování příznaky), vyšší skóre na škále 0-100 znamenalo zlepšení kvality života ve vztahu k příznakům suchého oka. Pro doménu "obtěžování příznaky" vyšší skóre znamenalo větší obtěžování příznaky. Z tohoto důvodu se nepočítá celkové skóre, ale pouze dílčí skóre.

Změna od výchozí hodnoty NGF0120 a NGF0120 týden 8 (EoT NGF0120 = výchozí hodnota NGF0122) v kvalitě života měřené pomocí EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) do měsíců 24 a 30 studie NGF0122.

EQ-5D-5L je standardizovaný dotazník, který měří zdravotní stav v 5 oblastech – pohyblivost, péče o sebe, obvyklé činnosti, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese – s hodnotící stupnicí od 1 (žádné problémy) do 5 (extrémní problémy), kde vyšší skóre znamenalo horší problémy.

Dotazník také žádá pacienta, aby ohodnotil své současné zdraví („jak dobré nebo špatné je vaše zdraví dnes“) na stupnici od 0 (nejhorší zdraví, jaké si dokážete představit) do 100 (nejlepší zdraví, jaké si dokážete představit). Na stupnici 0–100 znamenalo vyšší skóre „vaše zdraví dnes“ lepší zdraví. Dotazník EQ-5D-5L byl vyplněn pacientem samostatně před jakýmikoli očními zákroky při obou návštěvách.

Upozorňujeme, že hlášená úroveň závažnosti odpovídá maximu, které pacient zažil (například pokud má pacient jednu mírnou nežádoucí příhodu a jednu středně závažnou nežádoucí příhodu, jsou započítány do kategorie středně závažných).

Počet/Procento subjektů hlášejících nežádoucí příhody (AEs)

Nepříznivá událost (AE) byla definována jako jakýkoli nežádoucí zdravotní výskyt u pacienta nebo pacienta klinického vyšetřování, kterému byl podán farmaceutický přípravek, který nemusel mít nutně kauzální vztah s touto léčbou. Nepříznivá událost tedy mohla být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění časově spojené s užitím léčivého (vyšetřovaného) přípravku, ať už souvisejícího s vyšetřovaným přípravkem nebo ne.

Nepříznivé události podle závažnosti (kategorizované jako mírné, středně závažné a závažné) a související (kategorizované jako související a nesouvisející) jsou zvažovány - u každého jednotlivého subjektu - pouze jednou, a to při vyšší závažnosti a nejbližším vztahu k léčbě. Vzhledem k tomu, že nebyl podán žádný vyšetřovaný léčivý přípravek studie a že byla povolena veškerá standardní péče, musí být neříznivé události čteny jako související s jakoukoli standardní péčí podanou během následné studie.

Frekvence normálních a klinicky významných abnormálních nálezů pro parametry vyšetření štěrbinovou lampou ve studovaném oku na začátku studie a v 8. týdnu studie NGF0120 a v 24. a 30. měsíci studie NGF0122

Štěrbinová biomikroskopie byla provedena ve studovaném oku výchozím stavu a v 8. týdnu studie NGF0120 a v 24. a 30. měsíci. Přední segment byl vyhodnocen pod zvětšením za použití standardního štěrbinového osvětlení. Parametry zahrnovaly otok a zarudnutí víček, řasy, otok spojivky a zarudnutí bulbární spojivky, otok rohovky, změny endotelu a epitelu, čočku, bělimu, duhovku a buňky a zákal přední komory. Nálezy byly vizuálně hodnoceny jako normální, abnormální bez klinické významnosti nebo abnormální s klinickou významností na základě klinického úsudku a standardních oftalmologických kritérií. Jsou zobrazeni pouze účastníci s normálními a abnormálními klinicky významnými výsledky (spolu s procentem ve vztahu k "Počtu analyzovaných" pro každý časový bod). Počet účastníků s abnormálními výsledky bez klinické významnosti lze odvodit jako rozdíl mezi součtem uvedených dvou kategorií a "Počtem analyzovaných" pro každý parametr a časový bod.