DEFENDO Estudio de seguimiento a largo plazo en pacientes con NK en estadio 1 (DEFENDO)

Grupo Seguimiento a largo plazo

Todos los pacientes elegibles, después de completar la inscripción en el estudio DEFENDO original, fueron invitados a participar en el Estudio de Seguimiento a Largo Plazo DEFENDO (se permitió toda la atención estándar), de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión.

Droga: Cenegemin en el estudio DEFENDO

Cenegemin administrado según el Estudio DEFENDO original. Seguridad y eficacia a largo plazo de OXERVATE® 0,002% (20 mcg/mL) solución oftálmica de cenegermin-bkbj administrada en pacientes con Queratitis Neurotrófica (QN) en Estadio 1 inscritos en el Estudio DEFENDO original (NGF0120 / NCT04485546).

No se realizó ninguna intervención en este estudio de seguimiento/extensión.

Otros nombres:

• OXERVATE®

Número/Porcentaje de Pacientes que Lograron la Cicatrización del Epitelio Corneal en la Semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120=Línea Base NGF0122) y Permanecen Cicatrizados en el Mes 24 y el Mes 30 del Estudio NGF0122

El epitelio corneal en el mes 24 y el mes 30 del estudio NGF0122 se resumió como una variable binaria de consecución del objetivo (Sí/No) basándose en el subconjunto de pacientes que lograron la cicatrización del epitelio corneal en la semana 8 del NGF0120, según lo determinado por el Centro de Lectura Central (CRC).

La cicatrización se definió como la ausencia de anomalías persistentes de tinción del epitelio relacionadas con la enfermedad.

La persistencia (o empeoramiento) de un patrón de tinción en la misma área corneal se consideró un fracaso en términos de cicatrización.

Número/Porcentaje de Pacientes Que No Lograron la Curación del Epitelio Corneal en la Semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120=Línea Base NGF0122) Que Tenían un Epitelio Corneal Curado en el Mes 24 y 30 del Estudio NGF0122.

La cicatrización del epitelio corneal en el seguimiento general de los meses 24 y 30 se resumió como una variable binaria de consecución del objetivo (Sí/No) basándose en el subconjunto de pacientes que no lograron la cicatrización del epitelio corneal en la semana 8 del estudio NGF0120, según lo determinado por el Centro de Lectura Central (CRC). La cicatrización se definió como la ausencia de anomalías persistentes de tinción epitelial relacionadas con la enfermedad.

La cicatrización epitelial tuvo en cuenta los patrones de tinción epitelial iniciales de cada paciente y su evolución a lo largo del tiempo. La persistencia (o empeoramiento) de un patrón de tinción en la misma área corneal se consideró un fracaso en términos de cicatrización.

Número/Porcentaje de pacientes con una mejora en la sensibilidad corneal en la semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120 = Línea base NGF0122) que todavía tenían mejora en la sensibilidad corneal en los meses 24 y 30 del estudio NGF0122.

La mejora en la sensibilidad corneal en el seguimiento global de los meses 24 y 30 se evaluó como una variable binaria de logro de objetivo (Sí/No), basándose en el subconjunto de pacientes que lograron una mejora en la sensibilidad corneal en la semana 8 del NGF0120. La mejora se definió como un cambio desde la línea de base > 0 cm en el ojo del estudio. La sensibilidad corneal se midió en la zona central del Instituto Nacional del Ojo (NEI) utilizando el estesiómetro de Cochet-Bonnet, antes de la instilación de cualquier gota dilatadora o anestésica. El filamento se extendió hasta su longitud completa (6 cm), luego se retrajo en incrementos de 0,5 cm hasta que el paciente informó sentir contacto. Se registró la longitud del filamento en la que se informó la sensación. Los valores más altos indican una mejor sensibilidad. Tenga en cuenta que los pacientes sin una respuesta Sí/No disponible (=datos faltantes) no se consideran en el análisis. Más en detalle, estos pacientes faltantes son 4 en el mes 24 y 3 en el mes 30.

Número/Porcentaje de Pacientes que No Mejoraron la Sensibilidad Corneal en la Semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120=Línea Base NGF0122) y Mejoraron la Sensibilidad Corneal en los Meses 24 y 30 del Estudio NGF0122.

La mejora en la sensibilidad corneal en el seguimiento general de los meses 24 y 30 se evaluó como una variable binaria de consecución de objetivos (Sí/No), basada en el subconjunto de pacientes que no lograron una mejora en la sensibilidad corneal en la semana 8 del NGF0120. La mejora se definió como un cambio desde la línea basal > 0 cm en el ojo del estudio. La sensibilidad corneal se midió usando el estesiómetro de Cochet-Bonnet en la zona central del NEI antes de la instilación de cualquier gota anestésica o dilatadora. El filamento se extendió a 6 cm y se retrajo en incrementos de 0,5 cm hasta que el paciente reportó sensación al contacto. Valores más altos indican mejor sensibilidad. Tenga en cuenta que los pacientes sin una respuesta Sí/No disponible (=datos faltantes) no se consideran en el análisis. Más en detalle, estos pacientes faltantes son 1 solo en el mes 30.

Cambio medio en la sensibilidad corneal desde la línea basal del estudio NGF0120 y la semana 8 del estudio NGF0120 (fin del tratamiento NGF0120=línea basal NGF0122) hasta el mes 24 y el mes 30 del estudio NGF0122.

La sensibilidad corneal en el seguimiento general del Mes 24 y Mes 30 medida (en cm) en la zona calificada del NEI (Instituto Nacional del Ojo) del ojo de estudio utilizando el estesiómetro de Cochet-Bonnet antes de la instilación de cualquier gota anestésica o dilatadora.

La mejora se definió como un cambio desde la línea de base > 0 cm en el ojo de estudio. Valores más altos indican mejor sensibilidad.

Cambio Desde el Valor Basal de NGF0120 y la Semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120=Valor Basal de NGF0122) en las Puntuaciones de Schirmer I hasta el Mes 24 y el Mes 30 del Estudio NGF0122.

El cambio en las puntuaciones de la prueba de Schirmer I se evaluó como un resultado continuo en el ojo de estudio desde el inicio y en la semana 8 del NGF0120 hasta el mes 24 y el mes 30.

La prueba de Schirmer I se realizó en ojos no anestesiados utilizando tiras de papel estandarizadas colocadas en el margen palpebral temporal inferior de cada ojo. Después de 5 minutos, se retiró la tira y se registró la longitud del área humedecida (en milímetros). Esta prueba mide la producción de lágrima acuosa. Cualquier cambio en la puntuación media >0 se consideró una mejora en el ojo seco. Las puntuaciones más altas indican una mejor producción de lágrimas, mientras que los valores más bajos se asocian con un ojo seco más grave. Un cambio positivo desde el inicio se interpretó como una mejora.

Cambio desde el valor basal de NGF0120 y la semana 8 de NGF0120 (fin del tratamiento NGF0120 = valor basal de NGF0122) en TFBUT hasta los meses 24 y 30 del NGF0122.

El cambio en el tiempo de ruptura de la película lagrimal se evaluó en el ojo del estudio. El TFRP se midió en segundos utilizando colorante de fluoresceína bajo iluminación azul cobalto. Tras la instilación de fluoresceína, el paciente parpadeó una o dos veces y luego mantuvo el ojo abierto; se registró el tiempo hasta la primera mancha seca. Se promediaron dos valores, o tres si diferían en >2 segundos. Los valores de TFRP oscilaron entre 0 segundos (inestabilidad de la película lagrimal) y ≥10 segundos (estabilidad normal). Los valores <5 segundos sugieren disfunción clínicamente relevante de la película lagrimal. Un cambio positivo desde la línea de base o la semana 8 (>0 segundos) se interpretó como una mejora en la estabilidad de la película lagrimal.

Número/Porcentaje de Pacientes que Lograron una Mejora de 15 Letras en la BCDVA Desde la Línea de Base de NGF0120 y la Semana 8 de NGF0120 (Fin del Tratamiento NGF0120 = Línea de Base NGF0122) hasta el Mes 24 y el Mes 30 del Estudio NGF0122.

La mejor agudeza visual corregida para lejos (BCDVA) en el seguimiento general de los meses 24 y 30 se evaluó en el ojo de estudio utilizando la tabla de agudeza visual ETDRS a una distancia de 4 metros (13,1 pies), antes de cualquier administración de gotas oftálmicas anestésicas o midriáticas. Los resultados se registraron como el número de letras identificadas correctamente en la tabla. Este resultado evaluó el número y porcentaje de pacientes que ganaron al menos 15 letras en BCDVA desde la línea basal de DEFENDO y la semana 8, en el mes 24 y el mes 30. Una ganancia de ≥15 letras se considera una mejora clínicamente significativa que corresponde aproximadamente a tres líneas en la tabla ETDRS. El criterio de valoración se analizó como una variable binaria (Sí/No).

Cambio desde la Línea de Base de NGF0120 y la Semana 8 de NGF0120 (Fin del Tratamiento de NGF0120 = Línea de Base de NGF0122) hasta el Mes 24 y el Mes 30 del Estudio NGF0122.

La mejor agudeza visual corregida de lejos (BCDVA) en el mes 24 y el mes 30 se evaluó en el ojo del estudio utilizando la tabla de agudeza visual ETDRS a 4 metros (13,1 pies), antes de cualquier gota ocular anestésica o midriática o procedimientos oculares. Las puntuaciones se registraron en unidades logMAR, que oscilan entre -0,3 (mejor agudeza visual) y 1,0 (peor agudeza). Valores logMAR más altos indican peor visión. Un cambio negativo en logMAR (es decir, <0) indicó una mejora en la agudeza visual. Los valores medios y las desviaciones estándar se resumieron de forma descriptiva en cada momento temporal.

Cambio desde la línea basal de NGF0120 y la semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120 = Línea basal de NGF0122) en la Calidad de Vida (CdV) expresada por el IDEEL hasta los meses 24 y 30 del estudio NGF0122.

"Impacto del Ojo Seco en la Vida Cotidiana" (IDEEL) es un cuestionario de 57 ítems que evalúa el impacto del ojo seco (y, en consecuencia, la calidad de vida), compuesto por 6 dominios:

• Actividades Diarias; Puntuación más alta = menor impacto
• Impacto Emocional: Puntuación más alta = menor impacto en las emociones
• Impacto en el Trabajo: Puntuación más alta = menor impacto en el trabajo
• Molestia de los Síntomas: Puntuación más alta = mayor molestia de los síntomas
• Molestia del Tratamiento: Puntuación más alta = menor molestia relacionada con el tratamiento
• Efectividad del Tratamiento: Puntuación más alta = mayor satisfacción con la efectividad del tratamiento Para 5 de los 6 dominios (Molestia de los Síntomas), las puntuaciones más altas en una escala de 0-100 indicaban una mejor calidad de vida en relación con los síntomas del ojo seco. Para el dominio de "molestia de los síntomas", una puntuación más alta indicaba una mayor molestia de los síntomas. Por esta razón, no se calcula una puntuación total, sino solo subpuntuaciones.

Cambio desde la línea basal de NGF0120 y la semana 8 de NGF0120 (EoT NGF0120 = Línea basal de NGF0122) en la calidad de vida medida con el EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) hasta los meses 24 y 30 del estudio NGF0122.

El EQ-5D-5L es un cuestionario estandarizado que mide el estado de salud en 5 áreas: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/molestias y ansiedad/depresión, con una escala de valoración de 1 (sin problemas) a 5 (problemas extremos), donde puntuaciones más altas indicaban peores problemas.

El cuestionario también pide al paciente que valore su salud actual ("qué buena o mala es su salud hoy") en una escala de 0 (la peor salud que pueda imaginar) a 100 (la mejor salud que pueda imaginar). En una escala de 0 a 100, una puntuación más alta de "su salud hoy" indicaba mejor salud. El cuestionario EQ-5D-5L fue autoadministrado por el paciente antes de cualquier procedimiento oftálmico en cualquiera de las visitas.

Tenga en cuenta que el nivel de gravedad notificado corresponde al máximo experimentado por el paciente (por ejemplo, si un paciente tiene un EA leve y uno moderado, se contabilizan en la categoría moderada).

Número/Porcentaje de Sujetos que Informaron Eventos Adversos (EA)

Un EA se definió como cualquier acontecimiento médico adverso en un paciente o paciente de investigación clínica al que se administró un producto farmacéutico que no necesariamente tenía una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un EA podría ser cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad temporalmente asociado con el uso del producto medicinal (en investigación), ya sea relacionado o no con el producto del estudio.

Los EA por gravedad (clasificados como leves, moderados y graves) y relación (clasificados como relacionados y no relacionados) se consideran - por cada sujeto individual - solo una vez, con la mayor gravedad y la relación más cercana con el tratamiento. Considerando que no se administró ningún IMP del estudio y que se permitió toda la atención estándar, los EA deben leerse como relacionados con cualquier atención estándar administrada durante el estudio de FU.

Frecuencia de hallazgos normales y anormales clínicamente significativos para los parámetros del examen con lámpara de hendidura en el ojo del estudio al inicio y en la semana 8 del NGF0120 y en el mes 24 y 30 del NGF0122

La biomicroscopía con lámpara de hendidura se realizó en el ojo del estudio en la línea basal y la semana 8 del estudio NGF0120, y en los meses 24 y 30. El segmento anterior se evaluó bajo aumento utilizando iluminación estándar con lámpara de hendidura. Los parámetros incluyeron edema y eritema del párpado, pestañas, edema conjuntival y eritema bulbar, edema corneal, cambios endoteliales y epiteliales, cristalino, esclerótica, iris, y células y flare de la cámara anterior. Los hallazgos se evaluaron visualmente como normales, anormales no clínicamente significativos, o anormales clínicamente significativos, según el juicio clínico y los criterios oftalmológicos estándar. Solo se muestran los participantes que informaron resultados normales y anormales clínicamente significativos (junto con el porcentaje frente al "Número analizado", para cada momento temporal). El número de participantes con resultados anormales no clínicamente significativos puede derivarse como la diferencia entre la suma de las dos categorías mencionadas y el "Número analizado", por cada parámetro y momento temporal.