DEFENDO pitkäaikainen seurantatutkimus vaiheen 1 NK-potilailla (DEFENDO)

Ryhmä pitkäaikaissäännöllinen seuranta

Kaikki oikeutetut potilaat kutsuttiin osallistumaan DEFENDO-tutkimuksen pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen (kaikki tavanomaiset hoitomenetelmät sallittuja) alkuperäisen DEFENDO-tutkimuksen rekisteröinnin päätyttyä sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien mukaisesti.

Lääke: Cenegemin DEFENDO-tutkimuksessa

Cenegeminin annostelu alkuperäisessä DEFENDO-tutkimuksessa. OXERVATE® 0,002 % (20 mcg/ml) cenegermin-bkbj -silmäliuksen pitkäaikainen turvallisuus ja teho vaiheessa 1 oleville neurotrofisen keratiitin (NK) potilaille, jotka osallistuivat alkuperäiseen DEFENDO-tutkimukseen (NGF0120 / NCT04485546).

Tässä seuranta-/jatkotutkimuksessa ei suoritettu mitään interventiota.

Muut nimet:

• OXERVATE®

Potilaiden lukumäärä/prosenttiosuus, jotka saavuttivat sarveiskalvon epiteelin paranemisen NGF0120-tutkimuksen viikolla 8 (EoT NGF0120 = NGF0122-tutkimuksen perustaso) ja pysyivät parantuneina NGF0122-tutkimuksen kuukaudessa 24 ja kuukaudessa 30

Sarveiskalvon epiteeli kuukaudessa 24 ja kuukaudessa 30 NGF0122-tutkimuksessa tiivistettiin binäärisenä tavoitesaavuttamismuuttujana (Kyllä/Ei) perustuen potilaiden osajoukkoon, jotka saavuttivat sarveiskalvon epiteelin paranemisen viikolla 8 NGF0120-tutkimuksessa, kuten keskuslukukeskus (CRC) määritti.

Paraneminen määriteltiin pysyvien, tautiin liittyvien epiteelivärjäyspoikkeamien puuttumiseksi.

Värjäysmallin pysyvyys (tai paheneminen) samassa sarveiskalvoalueessa katsottiin epäonnistumiseksi paranemisen kannalta.

Potilaiden lukumäärä/prosenttiosuus, jotka eivät saavuttaneet sarveiskalvon epiteelin paranemista NGF0120-tutkimuksen viikolla 8 (NGF0120:n päättymisaika = NGF0122:n perustaso), joilla oli parantunut sarveiskalvon epiteeli NGF0122-tutkimuksen kuukausina 24 ja 30.

Sarveiskalvon epiteelin paraneminen koko seuranta-ajanjaksona 24 kuukaudessa ja 30 kuukaudessa tiivistettiin binäärisenä tavoitesaavutustietona (Kyllä/Ei) potilaiden osajoukkoon perustuen, jotka eivät saavuttaneet sarveiskalvon epiteelin paranemista NGF0120-tutkimuksen 8. viikolla, kuten keskuslukukeskus (CRC) määritti. Paraneminen määriteltiin pysyvien sairauteen liittyvien epiteelivärjäyspoikkeamien puuttumiseksi.

Epiteelin paraneminen otti huomioon kunkin potilaan perustason epiteelivärjäysmallit ja niiden kehittymisen ajan myötä. Värjäysmallin pysyvyys (tai paheneminen) samassa sarveiskalvoalueessa katsottiin paranemisen epäonnistumiseksi.

Potilaiden määrä/prosenttiosuus, joilla oli parannus sarveiskalvon herkkyydessä NGF0120-tutkimuksen viikolla 8 (NGF0120 EoT = NGF0122-perustaso), joilla oli edelleen parannus sarveiskalvon herkkyydessä NGF0122-tutkimuksen kuukausina 24 ja 30.

Parannus sarveiskalvon herkkyydessä koko seurantajakson 24 ja 30 kuukauden aikana arvioitiin binäärisenä tavoitesaavutettavuusmuuttujana (Kyllä/Ei) perustuen niiden potilaiden osajoukkoon, jotka saavuttivat parannuksen sarveiskalvon herkkyydessä NGF0120-tutkimuksen 8. viikolla. Parannus määriteltiin muutokseksi lähtötasosta > 0 cm tutkittavassa silmässä. Sarveiskalvon herkkyyttä mitattiin keskisessä National Eye Institute (NEI) -vyöhykkeessä Cochet-Bonnet -estesiometrillä ennen minkään laajentavien tai nukutuslääkepisaroiden tiputusta. Lanka pidennettiin täyteen pituuteensa (6 cm), sitten vedettiin takaisin 0,5 cm:n askelin, kunnes potilas ilmoitti tuntevansa kosketuksen. Langan pituus, jolla tunto havaittiin, kirjattiin. Korkeammat arvot osoittavat parempaa herkkyyttä. Huomaa, että potilaita, joilla ei ole saatavilla Kyllä/Ei -vastauksia (=puuttuvat tiedot), ei oteta huomioon analyysissä. Tarkemmin sanottuna nämä puuttuvat potilaat ovat 4 kuukaudessa 24 ja 3 kuukaudessa 30.

Potilaiden lukumäärä/prosenttiosuus, jotka eivät parantaneet sarveisliman herkkyyttä NGF0120-tutkimuksen viikolla 8 (NGF0120 EoT = NGF0122:n perustaso) ja jotka paransivat sarveisliman herkkyyttä NGF0122-tutkimuksen 24 ja 30 kuukauden kohdalla.

Parannus sarveiskalvon herkkyydessä koko seurantajaksolla kuukausina 24 ja 30 arvioitiin binäärisenä tavoitesaavutustekijänä (Kyllä/Ei) potilaiden osajoukossa, jotka eivät saavuttaneet parannusta sarveiskalvon herkkyydessä NGF0120-tutkimuksen viikolla 8. Parannus määriteltiin muutokseksi lähtötasosta > 0 cm tutkittavassa silmässä. Sarveiskalvon herkkyyttä mitattiin Cochet-Bonnet -estesiometrillä keskisessä NEI-alueessa ennen minkään nukutus- tai laajennuspisaroiden tiputusta. Lanka pidennettiin 6 cm:ään ja vedettiin takaisin 0,5 cm:n välein, kunnes potilas raportoi tuntoa kosketuksesta. Korkeammat arvot osoittavat parempaa herkkyyttä. Huomaa, että potilaita, joilta ei ole saatavilla Kyllä/Ei-vastausta (=puuttuvat tiedot), ei oteta huomioon analyysissä. Tarkemmin sanottuna nämä puuttuvat potilaat ovat 1 vain kuukaudessa 30.

Keskiarvoinen muutos sarveiskalvon herkkyydessä NGF0120:n lähtötasosta ja NGF0120:n viikolta 8 (NGF0120:n EoT=NGF0122:n lähtötaso) NGF0122-tutkimuksen kuukaudelle 24 ja kuukaudelle 30.

Sarveiskalvon herkkyys koko seurantajakson 24 ja 30 kuukauden aikana mitattuna (cm) kelpoisuuden saavuttaneessa NEI (National Eye Institute) -vyöhykkeessä tutkittavassa silmässä käyttäen Cochet-Bonnet aesthesiometria ennen minkään nukutus- tai laajenevien pisaroiden asettamista.

Parannus määriteltiin muutokseksi lähtötasosta > 0 cm tutkittavassa silmässä. Korkeammat arvot osoittavat parempaa herkkyyttä.

Muutos NGF0120-tutkimuksen lähtötasosta ja NGF0120-tutkimuksen 8. viikolta (NGF0120:n päätösaika = NGF0122:n lähtötaso) Schirmer I -testituloksissa NGF0122-tutkimuksen 24. kuukauteen ja 30. kuukauteen.

Schirmer I -testin tulosten muutosta arvioitiin jatkuvana lopputuloksena tutkittavassa silmässä perusarvosta ja NGF0120:n viikolta 8 aina kuukaudelle 24 ja 30 saakka.

Schirmer I -testi suoritettiin nukuttamattomille silmille käyttäen standardoituja paperitestikaistaleita, jotka asetettiin kummankin silmän alalaukon temporaaliseen reunaan. Viiden minuutin kuluttua kaistale poistettiin ja kostealla alueella olevan pituus (millimetreinä) kirjattiin. Tämä testi mittaa nestemäistä kyynelten eritystä. Mikä tahansa keskiarvon muutos >0 pidettiin kuivan silmän oireiden parantumisena. Korkeammat pisteet osoittavat parempaa kyynelten eritystä, kun taas matalammat arvot liittyvät vakavampaan kuivaan silmään. Positiivinen muutos perusarvosta tulkittiin parantumiseksi.

Muutos NGF0120:n perusarvosta ja NGF0120:n viikosta 8 (NGF0120:n loppuhoito = NGF0122:n perusarvo) TFBUT:ssa NGF0122:n kuukausiin 24 ja 30.

Tutkimussilmässä arvioitiin kyynelelfilmin hajoamisajan muutosta. Kyynelelfilmin hajoamisaikaa mitattiin sekunteina käyttäen fluoresseiiniväriaineista kobolttisinisen valaistuksen alla. Fluoresseiinin asetuksessa potilas räpäytti silmäänsä kerran tai kaksi, piti sitten silmän auki; ensimmäisen kuivan kohdan esiintymisaika kirjattiin. Kaksi arvoa laskettiin keskiarvoon, tai kolme, jos ne erosivat toisistaan >2 sekuntia. Kyynelelfilmin hajoamisajan arvot vaihtelivat 0 sekunnista (kyynelelfilmin epävakaus) arvoon ≥10 sekuntia (normaali vakaus). Arvot <5 sekuntia viittaavat kliinisesti merkittävään kyynelelfilmin toimintahäiriöön. Positiivinen muutos lähtötasosta tai viikosta 8 (>0 sekuntia) tulkittiin kyynelelfilmin vakauden parantumiseksi.

Potilaiden määrä/prosenttiosuus, jotka saavuttivat 15 kirjaimen parannuksen BCDVA:ssa NGF0120-tutkimuksen lähtötasosta ja NGF0120-tutkimuksen viikosta 8 (NGF0120:n EoT = NGF0122:n lähtötaso) NGF0122-tutkimuksen kuukaudelle 24 ja kuukaudelle 30.

Paras korjattu etäisyyden näöntarkkuus (BCDVA) koko seuranta-ajanjaksona 24 ja 30 kuukauden kohdalla arvioitiin tutkimussilmässä käyttämällä ETDRS-näöntarkkuuskaaviota 4 metrin (13,1 jalan) etäisyydeltä ennen minkään anestesian tai mydriaattisten silmätippojen antamista. Tulokset kirjattiin kaaviolta oikein tunnistettujen kirjainten lukumääränä. Tämä lopputulos arvioi potilaiden lukumäärää ja prosenttiosuutta, jotka saavuttivat vähintään 15 kirjainta BCDVAssa DEFENDO-perusarvosta ja viikosta 8 lähtien, 24 ja 30 kuukauden kohdalla. Vähintään 15 kirjaimen paraneminen katsotaan kliinisesti merkitykselliseksi parannukseksi, joka vastaa noin kolmea riviä ETDRS-kaaviossa. Loppupistettä analysoitiin binäärinä muuttujana (Kyllä/Ei).

Muutos NGF0120:n perustasosta ja NGF0120:n viikosta 8 (NGF0120:n EoT = NGF0122:n perustaso) NGF0122-tutkimuksen kuukauteen 24 ja kuukauteen 30.

Paras korjattu etäisyysnäöntarkkuus (BCDVA) 24. ja 30. kuukauden aikana arvioitiin tutkittavassa silmässä käyttäen ETDRS-näöntarkkuuskarttaa 4 metrin etäisyydeltä (13,1 jalkaa) ennen minkään anestesia- tai mydriaattisilmätipan tai silmätoimenpiteen antamista. Tulokset kirjattiin logMAR-yksiköissä, vaihdellen -0,3:sta (parempi näöntarkkuus) 1,0:een (huonompi tarkkuus). Korkeammat logMAR-arvot osoittavat huonompaa näköä. Negatiivinen muutos logMAR:ssa (eli <0) osoitti näöntarkkuuden paranemista. Keskiarvot ja keskihajonnat kuvattiin kuvaavasti kullakin ajanhetkellä.

Muutos NGF0120:n perustasosta ja NGF0120:n viikolta 8 (NGF0120:n EoT = NGF0122:n perustaso) elämänlaatuun (QoL) mitattuna IDEEL:llä NGF0122-tutkimuksen kuukausiin 24 ja 30.

"Kuivien silmien vaikutus arkeen" (IDEEL) on 57 kysymystä käsittävä kysely, joka arvioi kuivien silmien vaikutusta (ja siten elämänlaatua), jaettuna kuuteen osa-alueeseen:

• Päivittäiset toiminnot; Korkeampi pisteet = vähemmän vaikutusta
• Tunnevaikutus: Korkeampi pisteet = vähemmän vaikutusta tunteisiin
• Vaikutus työhön: Korkeampi pisteet = vähemmän vaikutusta työhön
• Oireiden aiheuttama häiriö: Korkeampi pisteet = suurempi oireiden aiheuttama häiriö
• Hoidon aiheuttama häiriö: Korkeampi pisteet = vähemmän hoidon aiheuttamaa häiriötä
• Hoidon tehokkuus: Korkeampi pisteet = suurempi tyytyväisyys hoidon tehokkuuteen Viidessä kuudesta osa-alueesta (Oireiden aiheuttama häiriö) korkeammat pisteet 0-100 asteikolla osoittivat parantunutta elämänlaatua suhteessa kuivien silmien oireisiin. Oireiden aiheuttaman häiriön osa-alueella korkeammat pisteet osoittivat suurempaa oireiden aiheuttamaa häiriötä. Tästä syystä kokonaispisteitä ei lasketa, vaan ainoastaan osa-alueiden pisteet.

Muutos NGF0120:n perusarvosta ja NGF0120:n viikosta 8 (NGF0120:n EoT = NGF0122:n perusarvo) elämänlaatuun, mitattuna EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) -menetelmällä, NGF0122-tutkimuksen kuukausiin 24 ja 30.

EQ-5D-5L on standardoitu kysely, joka mittaa terveydentilaa viidellä alueella - liikkuminen, itsestä huolehtiminen, tavalliset toiminnot, kipu/epämukavuus ja ahdistus/masennus - asteikolla 1 (ei ongelmia) - 5 (erittäin vakavia ongelmia), jossa korkeammat pisteet osoittivat pahempia ongelmia.

Kyselyssä pyydetään myös potilasta arvioimaan nykyinen terveytensä ("kuinka hyvä tai huono terveytesi on tänään") asteikolla 0 (huonoin terveys, jonka voit kuvitella) - 100 (paras terveys, jonka voit kuvitella). Asteikolla 0-100 korkeampi "terveytesi tänään" -piste osoitti parempaa terveyttä. EQ-5D-5L-kysely täytettiin potilaan itsensä toimesta ennen mitään silmäleikkausta kummallakin käynnillä.

Huomaa, että raportoitu vakavuusaste vastaa potilaan kokemaa maksimitasoa (esimerkiksi jos potilaalla on yksi lievä haittavaikutus ja yksi kohtalainen haittavaikutus, he lasketaan kohtalaiseen luokkaan).

Pottilaiden raportoimien haittavaikutusten (AEs) lukumäärä/prosenttiosuus

AE määriteltiin minkä tahansa epäedulliseksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi potilaassa tai kliinisessä tutkimuksessa olevassa potilaassa, jolle annettiin lääkevalmiste, jolla ei välttämättä ollut syy-yhteyttä tähän hoitoon. AE voisi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka oli ajallisesti yhteydessä lääkevalmisteen (tutkittavan) käyttöön, riippumatta siitä, liittyikö se tutkimustuotteeseen vai ei.

AE:t vakavuuden (luokiteltu lieviksi, kohtalaisiksi ja vaikeiksi) ja yhteyden (luokiteltu yhteydessä oleviksi ja ei-yhteydessä oleviksi) mukaan tarkastellaan - kunkin yksittäisen kohteen osalta - vain kerran, suurimman vakavuuden ja lähimmän hoidon yhteyden mukaan. Ottaen huomioon, että mitään tutkimuslääkettä ei annettu ja että kaikki tavanomaiset hoidot olivat sallittuja, AE:t on luettava liittyviksi mihin tahansa seurantatutkimuksen aikana annettuun tavanomaiseen hoitoon.

Tavallisten ja kliinisesti merkittävien poikkeavien löydösten esiintymistiheys rakosirutuskoeparametreille tutkittavassa silmässä lähtötilanteessa ja 8. viikolla NGF0120-tutkimuksessa sekä 24. ja 30. kuukaudessa NGF0122-tutkimuksessa

Rako-valolamppubiomikroskopia suoritettiin tutkimussilmässä NGF0120-tutkimuksen perustalla ja 8. viikolla sekä 24. ja 30. kuukaudessa. Etusegmenttiä arvioitiin suurennuksen alana standardilla rako-valolamppuvalaistuksella. Parametreihin sisältyivät luomen turvotus ja punoitus, ripset, sidekalvon turvotus ja palleropunojuus, sarveisturvotus, endoteeli- ja epiteelimuutokset, mykiö, kovakalvo, värikalvo sekä etukammion solut ja fluoresenssi. Löydökset arvioitiin visuaalisesti normaaleina, kliinisesti merkityksettöminä poikkeavina tai kliinisesti merkitsevinä poikkeavina perustuen kliiniseen arviointiin ja standardeihin oftalmologisiin kriteereihin. Vain osallistujat, joilla oli normaaleja ja kliinisesti merkitseviä poikkeavia tuloksia, on esitetty (yhdessä prosenttiosuuden kanssa verrattuna "Analysoitujen lukumäärään" jokaisella aikapisteellä) Osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkityksettömiä poikkeavia tuloksia, voidaan laskea erotuksena mainittujen kahden kategorian summasta ja "Analysoitujen lukumäärästä" kullekin parametrille ja aikapisteelle