DEFENDO-Langzeit-Follow-up-Studie bei NK-Patienten im Stadium 1 (DEFENDO)

Gruppe Langzeitnachbeobachtung

Alle geeigneten Patienten wurden nach Abschluss der Einschreibung in der ursprünglichen DEFENDO-Studie eingeladen, an der DEFENDO-Langzeitnachbeobachtungsstudie teilzunehmen (alle Standardbehandlungen erlaubt), gemäß Einschluss- und Ausschlusskriterien.

Arzneimittel: Cenegemin in der DEFENDO-Studie

Cenegemin, wie es in der ursprünglichen DEFENDO-Studie verabreicht wurde. Langzeitsicherheit und Wirksamkeit von OXERVATE® 0,002 % (20 µg/ml) Cenegermin-bkbj Augentropfen, die bei Patienten mit Neurotropher Keratitis (NK) im Stadium 1 verabreicht wurden, die in der ursprünglichen DEFENDO-Studie (NGF0120 / NCT04485546) eingeschrieben waren.

In dieser Nachfolge-/Verlängerungsstudie wurde keine Intervention durchgeführt.

Andere Namen:

• OXERVATE®

Anzahl/Prozentsatz der Patienten, die eine Hornhautepithelheilung bei NGF0120 Woche 8 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) erreichten und bis Monat 24 und Monat 30 der NGF0122-Studie geheilt blieben

Das Hornhautepithel in Monat 24 und Monat 30 der NGF0122-Studie wurde als binäre Zielerreichungsvariable (Ja/Nein) zusammengefasst, basierend auf der Untergruppe von Patienten, die in Woche 8 der NGF0120-Studie eine Heilung des Hornhautepithels erreichten, wie vom Central Reading Center (CRC) bestimmt.

Heilung wurde definiert als das Fehlen von persistierenden Epithelfärbeanomalien im Zusammenhang mit der Erkrankung.

Die Persistenz (oder Verschlechterung) eines Färbemusters im selben Hornhautbereich wurde als Heilungsversagen betrachtet.

Anzahl/Prozentsatz der Patienten, die bei NGF0120 Woche 8 (EoT NGF0120 = Baseline NGF0122) keine Heilung des Hornhautepithels erreichten und bei Monat 24 und 30 der NGF0122-Studie ein geheiltes Hornhautepithel aufwiesen.

Die Heilung des Hornhautepithels bei der Gesamtnachuntersuchung nach 24 Monaten und 30 Monaten wurde als binäre Zielerreichungsvariable (Ja/Nein) zusammengefasst, basierend auf der Teilmenge von Patienten, die nach 8 Wochen in der NGF0120-Studie keine Heilung des Hornhautepithels erreichten, wie vom zentralen Lesezentrum (CRC) bestimmt. Heilung wurde definiert als das Fehlen von anhaltenden, krankheitsbedingten Epithelfärbeanomalien.

Die epitheliale Heilung berücksichtigte die Baseline-Epithelfärbemuster jedes Patienten und deren Entwicklung über die Zeit. Das Fortbestehen (oder die Verschlechterung) eines Färbemusters im selben Hornhautbereich wurde als Heilungsversagen betrachtet.

Anzahl/Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung der Hornhautempfindlichkeit in Woche 8 von NGF0120 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122), die auch in Monat 24 und 30 der NGF0122-Studie noch eine Verbesserung der Hornhautempfindlichkeit aufwiesen.

Die Verbesserung der Hornhautsensibilität bei der gesamten Nachbeobachtungszeit von Monat 24 und 30 wurde als binäre Zielerreichungsvariable (Ja/Nein) bewertet, basierend auf der Untergruppe von Patienten, die bei Woche 8 der NGF0120 eine Verbesserung der Hornhautsensibilität erreichten. Eine Verbesserung wurde als eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert > 0 cm im Studienauge definiert. Die Hornhautsensibilität wurde in der zentralen National Eye Institute (NEI)-Zone mit dem Cochet-Bonnet-Ästhesiometer gemessen, bevor irgendwelche erweiternden oder betäubenden Tropfen verabreicht wurden. Der Filament wurde auf seine volle Länge (6 cm) ausgefahren und dann in 0,5-cm-Schritten zurückgezogen, bis der Patient den Kontakt spürte. Die Filamentlänge, bei der die Empfindung gemeldet wurde, wurde aufgezeichnet. Höhere Werte weisen auf eine bessere Sensibilität hin. Bitte beachten Sie, dass Patienten ohne verfügbare Ja/Nein-Antwort (=fehlende Daten) in der Analyse nicht berücksichtigt werden. Im Detail sind diese fehlenden Patienten 4 im Monat 24 und 3 im Monat 30.

Anzahl/Prozentsatz der Patienten, die in Woche 8 der NGF0120-Studie (EoT NGF0120 = Baseline NGF0122) keine Verbesserung der Hornhautsensibilität aufwiesen und in Monat 24 und 30 der NGF0122-Studie eine Verbesserung der Hornhautsensibilität zeigten.

Die Verbesserung der Hornhautsensitivität bei der Gesamt-Nachbeobachtung nach 24 und 30 Monaten wurde als binäre Zielerreichungsvariable (Ja/Nein) bewertet, basierend auf der Teilmenge von Patienten, die bei Woche 8 der NGF0120-Studie keine Verbesserung der Hornhautsensitivität erreichten. Eine Verbesserung wurde definiert als eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert > 0 cm im Studienauge. Die Hornhautsensitivität wurde mit dem Cochet-Bonnet-Ästhesiometer in der zentralen NEI-Zone vor der Verabreichung von Anästhetika oder Mydriatika gemessen. Der Filament wurde auf 6 cm ausgefahren und in Schritten von 0,5 cm zurückgezogen, bis der Patient eine Berührungsempfindung meldete. Höhere Werte weisen auf eine bessere Sensitivität hin. Bitte beachten Sie, dass Patienten ohne verfügbare Ja/Nein-Antwort (=fehlende Daten) in der Analyse nicht berücksichtigt werden. Genauer gesagt, diese fehlenden Patienten sind nur 1 nach 30 Monaten.

Mittlere Veränderung der Hornhautempfindlichkeit vom NGF0120-Baseline und NGF0120-Woche 8 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) bis Monat 24 und Monat 30 der NGF0122-Studie.

Die Hornhautempfindlichkeit bei der Gesamt-Nachbeobachtung zum 24. und 30. Monat, gemessen (in cm) in der qualifizierenden NEI (National Eye Institute)-Zone des Studienauges mit dem Cochet-Bonnet-Ästhesiometer vor der Verabreichung von Anästhetika oder erweiternden Tropfen.

Eine Verbesserung wurde als eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert > 0 cm im Studienauge definiert. Höhere Werte weisen auf eine bessere Empfindlichkeit hin.

Änderung vom NGF0120-Baseline und NGF0120-Woche 8 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) in Schirmer-I-Werten bis Monat 24 und Monat 30 der NGF0122-Studie.

Die Veränderung der Schirmer-I-Test-Werte wurde als kontinuierlicher Endpunkt im Studienauge von Baseline bis Woche 8 der NGF0120-Studie sowie bis Monat 24 und Monat 30 bewertet.

Der Schirmer-I-Test wurde an nicht anästhesierten Augen mit standardisierten Papier-Teststreifen durchgeführt, die am temporalen unteren Lidrand jedes Auges platziert wurden. Nach 5 Minuten wurde der Streifen entfernt und die Länge der befeuchteten Fläche (in Millimetern) aufgezeichnet. Dieser Test misst die wässrige Tränenproduktion. Jede Veränderung des Mittelwerts >0 wurde als Verbesserung des trockenen Auges gewertet. Höhere Werte weisen auf eine bessere Tränenproduktion hin, während niedrigere Werte mit einem schwereren trockenen Auge assoziiert sind. Eine positive Veränderung gegenüber Baseline wurde als Verbesserung interpretiert.

Änderung von NGF0120-Basislinie und NGF0120 Woche 8 (EoT NGF0120=Basislinie NGF0122) in TFBUT zu Monaten 24 und 30 des NGF0122.

Die Veränderung der Tränenfilm-Aufreißzeit wurde im Studienauge ausgewertet. Die TFBUT wurde in Sekunden unter Verwendung von Fluorescein-Farbstoff unter Kobaltblau-Beleuchtung gemessen. Nach der Fluorescein-Instillation blinzelte der Patient ein- oder zweimal und hielt das Auge dann offen; die Zeit bis zur ersten Trockenstelle wurde aufgezeichnet. Zwei Werte wurden gemittelt, oder drei, wenn sie um >2 Sekunden differierten. Die TFBUT-Werte reichten von 0 Sekunden (Tränenfilminstabilität) bis ≥10 Sekunden (normale Stabilität). Werte <5 Sekunden deuten auf eine klinisch relevante Tränenfilm-Dysfunktion hin. Eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert oder Woche 8 (>0 Sekunden) wurde als Verbesserung der Tränenfilmstabilität interpretiert.

Anzahl/Prozentsatz der Patienten, die eine Verbesserung der BCDVA um 15 Buchstaben vom NGF0120-Basiswert und NGF0120 Woche 8 (EoT NGF0120=Basiswert NGF0122) bis Monat 24 und Monat 30 der NGF0122-Studie erreichten.

Die bestkorrigierte Fernsehschärfe (BCDVA) bei der gesamten Nachbeobachtung Monat 24 und Monat 30 wurde im Studienauge unter Verwendung des ETDRS-Sehschärfentests in einer Entfernung von 4 Metern (13,1 Fuß) bewertet, vor jeglicher Verabreichung von Anästhetikum oder mydriatischen Augentropfen. Die Ergebnisse wurden als die Anzahl der richtig identifizierten Buchstaben auf dem Test aufgezeichnet. Dieses Ergebnis bewertete die Anzahl und den Prozentsatz der Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der BCDVA von DEFENDO Baseline und Woche 8 bei Monat 24 und Monat 30 gewannen. Ein Gewinn von ≥15 Buchstaben wird als eine klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen, die ungefähr drei Zeilen auf dem ETDRS-Test entspricht. Der Endpunkt wurde als eine binäre Variable (Ja/Nein) analysiert.

Veränderung vom NGF0120-Baseline und NGF0120-Woche 8 (EoT NGF0120=Baseline NGF0122) zu Monat 24 und Monat 30 der NGF0122-Studie.

Die beste korrigierte Fernsehschärfe (BCDVA) nach 24 Monaten und 30 Monaten wurde im Studienauge unter Verwendung der ETDRS-Sehschärfetafel bei 4 Metern (13,1 Fuß) bewertet, bevor jegliche anästhetische oder mydriatische Augentropfen oder okulare Eingriffe erfolgten. Die Werte wurden in logMAR-Einheiten aufgezeichnet, die von -0,3 (bessere Sehschärfe) bis 1,0 (schlechtere Sehschärfe) reichen. Höhere logMAR-Werte weisen auf eine schlechtere Sehkraft hin. Eine negative Änderung des logMAR (d.h., <0) deutete auf eine Verbesserung der Sehschärfe hin. Mittelwerte und Standardabweichungen wurden zu jedem Zeitpunkt deskriptiv zusammengefasst.

Änderung vom NGF0120-Baseline und NGF0120-Woche 8 (EoT NGF0120 = Baseline NGF0122) in der Lebensqualität (QoL), ausgedrückt durch den IDEEL, zu den Monaten 24 und 30 der NGF0122-Studie.

"Einfluss von Trockenem Auge auf das tägliche Leben" (IDEEL) ist ein 57-Punkte-Fragebogen zur Bewertung der Auswirkungen von trockenem Auge (und folglich der Lebensqualität), der aus 6 Bereichen besteht:

• Tägliche Aktivitäten; Höhere Punktzahl = geringere Auswirkung
• Emotionale Auswirkungen: Höhere Punktzahl = geringere Auswirkung auf Emotionen
• Auswirkungen auf die Arbeit: Höhere Punktzahl = geringere Auswirkung auf die Arbeit
• Symptombelastung: Höhere Punktzahl = größere Symptombelastung
• Behandlungsbelastung: Höhere Punktzahl = geringere behandlungsbedingte Belastung
• Behandlungswirksamkeit: Höhere Punktzahl = größere Zufriedenheit mit der Behandlungswirksamkeit Für 5 von 6 Bereichen (Symptombelastung) deuteten höhere Werte auf einer Skala von 0-100 auf eine verbesserte Lebensqualität in Bezug auf trockene Augensymptome hin. Für den Bereich "Symptombelastung" deutete eine höhere Punktzahl auf eine größere Symptombelastung hin. Aus diesem Grund wird keine Gesamtpunktzahl, sondern nur Teilpunktzahlen berechnet.

Änderung gegenüber NGF0120-Baseline und NGF0120 Woche 8 (EoT NGF0120 = Baseline NGF0122) in der Lebensqualität gemessen mit EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) zu Monat 24 und 30 der NGF0122-Studie.

Der EQ-5D-5L ist ein standardisierter Fragebogen, der den Gesundheitszustand in 5 Bereichen misst - Mobilität, Selbstversorgung, übliche Aktivitäten, Schmerzen/Beschwerden und Angst/Depression - mit einer Bewertungsskala von 1 (keine Probleme) bis 5 (extreme Probleme), wobei höhere Werte auf schwerwiegendere Probleme hindeuteten.

Der Fragebogen bittet den Patienten auch, seinen aktuellen Gesundheitszustand ("wie gut oder schlecht Ihre Gesundheit heute ist") auf einer Skala von 0 (schlechteste vorstellbare Gesundheit) bis 100 (beste vorstellbare Gesundheit) zu bewerten. Auf einer 0-100-Skala deutete ein höherer "Ihre Gesundheit heute"-Wert auf eine bessere Gesundheit hin. Der EQ-5D-5L-Fragebogen wurde vom Patienten vor jeglichen ophthalmologischen Eingriffen bei beiden Besuchen selbst ausgefüllt.

Bitte beachten Sie, dass der gemeldete Schweregrad dem maximalen entspricht, den der Patient erlebt hat (wenn ein Patient beispielsweise eine leichte unerwünschte Wirkung und eine mäßige unerwünschte Wirkung hat, werden sie in der mäßigen Kategorie gezählt).

Anzahl/Prozentsatz der Probanden, die unerwünschte Ereignisse (UE) meldeten

Ein AE wurde definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder klinischen Untersuchungspatienten, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, das nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung aufwies. Ein AE könnte daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen (einschließlich eines abnormalen Laborbefunds), Symptom oder eine Krankheit sein, das zeitlich mit der Verwendung des Arzneimittels (Untersuchungsprodukts) verbunden ist, unabhängig davon, ob es mit dem Studienprodukt zusammenhängt.

AEs nach Schweregrad (kategorisiert als mild, mittelschwer und schwer) und Bezug (kategorisiert als verwandt und nicht verwandt) werden - pro einzelnen Probanden - nur einmal berücksichtigt, und zwar mit dem höheren Schweregrad und der engsten Beziehung zur Behandlung. Unter Berücksichtigung, dass kein Studien-IMP verabreicht wurde und alle Standardbehandlungen erlaubt waren, müssen AEs als im Zusammenhang mit jeder während der FU-Studie verabreichten Standardbehandlung gelesen werden.

Häufigkeit normaler und klinisch signifikanter abnormer Befunde für Spaltlampenuntersuchungsparameter im Studienauge bei Baseline und Woche 8 der NGF0120 und bei Monat 24 und 30 der NGF0122

Die Spaltlampenbiomikroskopie wurde im Studienauge bei Studienbeginn und Woche 8 der NGF0120-Studie sowie nach 24 und 30 Monaten durchgeführt. Der vordere Augenabschnitt wurde unter Vergrößerung mit Standard-Spaltlampenbeleuchtung beurteilt. Die Parameter umfassten Lidödeme und -rötungen, Wimpern, Konjunktivaödeme und bulbäre Rötungen, Hornhautödeme, endotheliale und epitheliale Veränderungen, Linse, Sklera, Iris sowie Zellen und Flare in der Vorderkammer. Die Befunde wurden visuell als normal, abnormal ohne klinische Signifikanz oder abnormal mit klinischer Signifikanz bewertet, basierend auf klinischem Urteil und standardisierten ophthalmologischen Kriterien. Es werden nur die Teilnehmer mit normalen und abnormalen klinisch signifikanten Ergebnissen angezeigt (zusammen mit dem Prozentsatz gegenüber der "Anzahl der Analysierten" für jeden Zeitpunkt). Die Anzahl der Teilnehmer mit abnormalen, nicht klinisch signifikanten Ergebnissen kann als Differenz zwischen der Summe der beiden genannten Kategorien und der "Anzahl der Analysierten" pro Parameter und Zeitpunkt abgeleitet werden.