Długoterminowe badanie obserwacyjne DEFENDO u pacjentów z NK w stadium 1 (DEFENDO)

Grupa Długoterminowa obserwacja

Wszyscy kwalifikujący się pacjenci po zakończeniu rekrutacji w pierwotnym badaniu DEFENDO zostali zaproszeni do udziału w długoterminowym badaniu obserwacyjnym DEFENDO (wszystkie standardowe procedury medyczne dozwolone), zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia.

Lek: Cenegemin w badaniu DEFENDO

Cenegemin podawany zgodnie z pierwotnym badaniem DEFENDO. Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność OXERVATE® 0,002% (20 mcg/mL) roztworu do oczu cenegermin-bkbj podawanego pacjentom z neurotroficznym zapaleniem rogówki (NK) w stadium 1, którzy zostali włączeni do pierwotnego badania DEFENDO (NGF0120 / NCT04485546).

W tym badaniu obserwacyjnym/przedłużającym nie przeprowadzono żadnej interwencji.

Inne nazwy:

• OXERVATE®

Liczba/procent pacjentów, którzy osiągnęli wygojenie nabłonka rogówki w tygodniu 8 badania NGF0120 (EoT NGF0120 = punkt wyjściowy badania NGF0122) i pozostali wygojeni w miesiącu 24 oraz miesiącu 30 badania NGF0122

Nabłonek rogówki w miesiącu 24 i miesiącu 30 badania NGF0122 został podsumowany jako binarna zmienna osiągnięcia celu (Tak/Nie) na podstawie podgrupy pacjentów, którzy osiągnęli gojenie nabłonka rogówki w tygodniu 8 badania NGF0120, zgodnie z ustaleniami Centralnego Ośrodka Odczytu (CRC).

Gojenie zdefiniowano jako brak utrzymujących się nieprawidłowości barwienia nabłonka związanych z chorobą.

Utrzymywanie się (lub pogorszenie) wzoru barwienia w tym samym obszarze rogówki uznano za niepowodzenie w zakresie gojenia.

Liczba/Procent Pacjentów, Którzy Nie Osiągnęli Gojenia Nabłonka Rogówki w Tygodniu 8 NGF0120 (EoT NGF0120=Bazowy NGF0122) i Mieli Wygojony Nabłonek Rogówki w Miesiącu 24 i 30 Badania NGF0122.

Gojenie nabłonka rogówki w ogólnym miesiącu obserwacji 24 i miesiącu obserwacji 30 zostało podsumowane jako zmienna osiągnięcia celu binarnie (Tak/Nie) na podstawie podgrupy pacjentów, którzy nie osiągnęli gojenia nabłonka rogówki w 8. tygodniu badania NGF0120, zgodnie z ustaleniami Centralnego Ośrodka Odczytywania (CRC). Gojenie zdefiniowano jako brak utrzymujących się nieprawidłowości barwienia nabłonka związanych z chorobą.

Gojenie nabłonka uwzględniało wzorce barwienia nabłonka w punkcie wyjściowym każdego pacjenta i ich ewolucję w czasie. Utrzymywanie się (lub pogorszenie) wzorca barwienia w tym samym obszarze rogówki uznano za niepowodzenie w zakresie gojenia.

Liczba/Procent pacjentów z poprawą czucia rogówki w tygodniu 8 badania NGF0120 (koniec leczenia NGF0120 = punkt wyjściowy badania NGF0122), u których nadal utrzymywała się poprawa czucia rogówki w miesiącu 24 i 30 badania NGF0122.

Poprawę czułości rogówki w ogólnym miesiącu obserwacji 24 i 30 oceniano jako binarną zmienną osiągnięcia celu (Tak/Nie), na podstawie podgrupy pacjentów, którzy osiągnęli poprawę czułości rogówki w tygodniu 8 badania NGF0120. Poprawę zdefiniowano jako zmianę od wartości wyjściowej > 0 cm w oku badanym. Czułość rogówki mierzono w centralnej strefie National Eye Institute (NEI) za pomocą estezjometru Cochet-Bonnet, przed podaniem jakichkolwiek kropli rozszerzających lub znieczulających. Włókno było wysuwane na pełną długość (6 cm), a następnie cofane w przyrostach 0,5 cm, aż pacjent zgłosił odczucie kontaktu. Zarejestrowano długość włókna, przy której zgłoszono odczucie. Wyższe wartości wskazują na lepszą czułość. Należy pamiętać, że pacjenci bez dostępnej odpowiedzi Tak/Nie (=brakujące dane) nie są uwzględniani w analizie. Bardziej szczegółowo, tych brakujących pacjentów jest 4 w miesiącu 24 i 3 w miesiącu 30.

Liczba/Procent Pacjentów, u Których Nie Poprawiła się Wrażliwość Rogówki w Tygodniu 8 Badania NGF0120 (EoT NGF0120=Bazowy NGF0122) i Poprawiła się Wrażliwość Rogówki w Miesiącach 24 i 30 Badania NGF0122.

Poprawę czułości rogówki w ogólnym okresie obserwacji miesiąc 24 i 30 oceniano jako binarną zmienną osiągnięcia celu (Tak/Nie), na podstawie podgrupy pacjentów, którzy nie osiągnęli poprawy czułości rogówki w tygodniu 8 badania NGF0120. Poprawę zdefiniowano jako zmianę od wartości wyjściowej > 0 cm w oku badanym. Czułość rogówki mierzono za pomocą estezjometru Cochet-Bonnet w centralnej strefie NEI przed podaniem jakichkolwiek kropli znieczulających lub rozszerzających źrenicę. Włókno wydłużano do 6 cm i skracano w przyrostach 0,5 cm, aż pacjent zgłosił odczucie po kontakcie. Wyższe wartości wskazują na lepszą czułość. Należy zauważyć, że pacjenci bez dostępnej odpowiedzi Tak/Nie (=brakujące dane) nie są uwzględniani w analizie. Szczegółowo, ci brakujący pacjenci to 1 tylko w miesiącu 30.

Średnia zmiana czułości rogówki od punktu wyjściowego badania NGF0120 oraz tygodnia 8 badania NGF0120 (koniec leczenia NGF0120 = punkt wyjściowy badania NGF0122) do miesiąca 24 i miesiąca 30 badania NGF0122.

Czułość rogówki w ogólnym miesiącu kontrolnym 24 i 30 zmierzona (w cm) w kwalifikującej strefie NEI (National Eye Institute) oka badanego przy użyciu estezjometru Cochet-Bonnet przed podaniem jakichkolwiek kropli znieczulających lub rozszerzających źrenicę.

Poprawę zdefiniowano jako zmianę od wartości wyjściowej > 0 cm w oku badanym. Wyższe wartości wskazują na lepszą czułość.

Zmiana względem wartości wyjściowej badania NGF0120 oraz 8. tygodnia badania NGF0120 (koniec leczenia NGF0120=początek badania NGF0122) w punktacji testu Schirmera I do 24. i 30. miesiąca badania NGF0122.

Zmianę wyników testu Schirmera I oceniano jako wynik ciągły w oku badanym od wartości wyjściowej oraz w 8. tygodniu badania NGF0120 do 24. i 30. miesiąca.

Test Schirmera I przeprowadzono na niezanestezjowanych oczach przy użyciu standaryzowanych pasków testowych umieszczonych w dolnej skroniowej krawędzi powieki każdego oka. Po 5 minutach pasek usunięto i zmierzono długość zwilżonego obszaru (w milimetrach). Test ten mierzy produkcję wodnistego filmu łzowego. Każda zmiana średniego wyniku >0 była uznawana za poprawę w suchym oku. Wyższe wyniki wskazują na lepszą produkcję łez, podczas gdy niższe wartości są związane z cięższym suchym okiem. Pozytywna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej została zinterpretowana jako poprawa.

Zmiana względem wartości wyjściowej NGF0120 oraz tygodnia 8 NGF0120 (EoT NGF0120=wartość wyjściowa NGF0122) w TFBUT do miesiąca 24 i 30 badania NGF0122.

Zmianę czasu przerwania filmu łzowego oceniano w oku badanym. Czas przerwania filmu łzowego mierzono w sekundach przy użyciu barwnika fluoresceinowego pod oświetleniem kobaltowym. Po podaniu fluoresceiny pacjent mrugnął raz lub dwa razy, a następnie utrzymywał oko otwarte; rejestrowano czas do pojawienia się pierwszej suchej plamki. Uśredniano dwie wartości lub trzy, jeśli różniły się o >2 sekundy. Wartości czasu przerwania filmu łzowego wahały się od 0 sekund (niestabilność filmu łzowego) do ≥10 sekund (normalna stabilność). Wartości <5 sekund sugerują klinicznie istotną dysfunkcję filmu łzowego. Pozytywna zmiana od wartości wyjściowej lub 8. tygodnia (>0 sekund) była interpretowana jako poprawa stabilności filmu łzowego.

Liczba/Procent pacjentów, którzy osiągnęli poprawę o 15 liter w BCDVA od punktu wyjściowego badania NGF0120 i tygodnia 8 badania NGF0120 (koniec leczenia NGF0120=początek badania NGF0122) do miesiąca 24 i miesiąca 30 badania NGF0122.

Najlepszą skorygowaną ostrość wzroku do dali (BCDVA) w całym okresie obserwacji miesiąc 24 i miesiąc 30 oceniano w oku badanym przy użyciu tablicy ostrości wzroku ETDRS z odległości 4 metrów (13,1 stopy), przed podaniem jakichkolwiek kropli do oczu znieczulających lub rozszerzających źrenicę. Wyniki zarejestrowano jako liczbę prawidłowo rozpoznanych liter na tablicy. Wynik ten oceniał liczbę i odsetek pacjentów, którzy uzyskali przyrost co najmniej 15 liter w BCDVA w porównaniu z wartością wyjściową DEFENDO i tygodniem 8, w miesiącu 24 i miesiącu 30. Przyrost ≥15 liter uważa się za klinicznie istotną poprawę odpowiadającą około trzem liniom na tablicy ETDRS. Punkt końcowy analizowano jako zmienną binarną (Tak/Nie).

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej badania NGF0120 i tygodnia 8 badania NGF0120 (koniec leczenia NGF0120 = wartość wyjściowa badania NGF0122) do miesiąca 24 i miesiąca 30 badania NGF0122.

Najlepszą skorygowaną ostrość wzroku do dali (BCDVA) w miesiącu 24 i miesiącu 30 oceniano w oku badawczym przy użyciu tablicy ostrości wzroku ETDRS z odległości 4 metrów (13,1 stopy), przed podaniem jakichkolwiek kropli do oczu znieczulających lub rozszerzających źrenicę lub zabiegów okulistycznych. Wyniki zapisywano w jednostkach logMAR, w zakresie od -0,3 (lepsza ostrość wzroku) do 1,0 (gorsza ostrość). Wyższe wartości logMAR wskazują na gorszy wzrok. Ujemna zmiana wartości logMAR (tj. <0) wskazywała na poprawę ostrości wzroku. Wartości średnie i odchylenia standardowe podsumowano opisowo w każdym punkcie czasowym.

Zmiana względem punktu wyjściowego badania NGF0120 i 8. tygodnia badania NGF0120 (koniec leczenia NGF0120 = punkt wyjściowy NGF0122) w jakości życia (QoL) wyrażonej za pomocą kwestionariusza IDEEL do 24. i 30. miesiąca badania NGF0122.

"Wpływ suchego oka na codzienne życie" (IDEEL) to 57-punktowy kwestionariusz oceniający wpływ suchego oka (a w konsekwencji Jakość Życia), składający się z 6 domen:

• Codzienne czynności; Wyższy wynik = mniejszy wpływ
• Wpływ emocjonalny: Wyższy wynik = mniejszy wpływ na emocje
• Wpływ na pracę: Wyższy wynik = mniejszy wpływ na pracę
• Uciążliwość objawów: Wyższy wynik = większa uciążliwość objawów
• Uciążliwość leczenia: Wyższy wynik = mniejsza uciążliwość związana z leczeniem
• Skuteczność leczenia: Wyższy wynik = większe zadowolenie ze skuteczności leczenia Dla 5 z 6 domen (Uciążliwość objawów), wyższe wyniki w skali 0-100 wskazywały na poprawę jakości życia w odniesieniu do objawów suchego oka. W przypadku domeny "uciążliwość objawów", wyższy wynik wskazywał na większą uciążliwość objawów. Z tego powodu nie oblicza się łącznego wyniku, a jedynie podwyniki.

Zmiana względem wartości wyjściowej badania NGF0120 oraz 8. tygodnia badania NGF0120 (EoT NGF0120 = wartość wyjściowa NGF0122) w jakości życia mierzonej za pomocą kwestionariusza EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) do 24. i 30. miesiąca badania NGF0122.

EQ-5D-5L to standaryzowany kwestionariusz mierzący stan zdrowia w 5 obszarach - mobilność, samoobsługa, zwykłe czynności, ból/dyskomfort oraz lęk/depresja - ze skalą ocen od 1 (brak problemów) do 5 (ekstremalne problemy), gdzie wyższe wyniki wskazywały na gorsze problemy.

Kwestionariusz pyta również pacjenta o ocenę jego obecnego zdrowia ("jak dobre lub złe jest twoje zdrowie dzisiaj") w skali od 0 (najgorsze zdrowie, jakie można sobie wyobrazić) do 100 (najlepsze zdrowie, jakie można sobie wyobrazić). W skali 0-100 wyższy wynik "twoje zdrowie dzisiaj" wskazywał na lepsze zdrowie. Kwestionariusz EQ-5D-5L był wypełniany samodzielnie przez pacjenta przed jakimikolwiek zabiegami okulistycznymi podczas każdej wizyty.

Należy pamiętać, że zgłoszony poziom nasilenia odpowiada maksymalnemu doświadczonemu przez pacjenta (na przykład, jeśli pacjent ma jedno łagodne zdarzenie niepożądane i jedno umiarkowane zdarzenie niepożądane, są one liczone w kategorii umiarkowanej).

Liczba/Procent Pacjentów Zgłaszających Działania Niepożądane (AEs)

Niepożądane działanie (ND) definiowano jako każde niekorzystne zdarzenie medyczne u pacjenta lub pacjenta w badaniu klinicznym, któremu podano produkt farmaceutyczny, które niekoniecznie miało związek przyczynowy z tym leczeniem. ND mogło zatem być jakimkolwiek niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowym wynikiem laboratoryjnym), symptomem lub chorobą związaną czasowo ze stosowaniem produktu leczniczego (badawczego), niezależnie od tego, czy był on związany z produktem badanym.

ND według ciężkości (skategoryzowane jako łagodne, umiarkowane i ciężkie) i związku przyczynowego (skategoryzowane jako związane i niezwiązane) są rozpatrywane - dla każdego pojedynczego podmiotu - tylko raz, przy większej ciężkości i najbliższym związku z leczeniem. Biorąc pod uwagę, że nie podano żadnego badanego produktu leczniczego (IMP) i że dozwolono wszystkie standardy opieki, ND należy odczytywać jako związane z dowolnym standardem opieki stosowanym podczas badania FU.

Częstość występowania prawidłowych i klinicznie istotnych nieprawidłowych wyników dla parametrów badania w lampie szczelinowej w oku badawczym w punkcie wyjściowym i w 8. tygodniu badania NGF0120 oraz w 24. i 30. miesiącu badania NGF0122

Badanie biomikroskopowe w lampie szczelinowej zostało wykonane w oku badanym w punkcie wyjściowym oraz w 8. tygodniu badania NGF0120, a także w 24. i 30. miesiącu. Odcinek przedni był oceniany pod powiększeniem przy użyciu standardowego oświetlenia lampy szczelinowej. Parametry obejmowały obrzęk i rumień powiek, rzęsy, obrzęk spojówki i rumień gałkowy, obrzęk rogówki, zmiany śródbłonka i nabłonka, soczewkę, twardówkę, tęczówkę oraz komórki i męt przedniej komory. Wyniki były oceniane wizualnie jako prawidłowe, nieprawidłowe bez znaczenia klinicznego lub nieprawidłowe ze znaczeniem klinicznym, na podstawie oceny klinicznej i standardowych kryteriów okulistycznych. Przedstawiono wyłącznie uczestników z wynikami prawidłowymi i nieprawidłowymi ze znaczeniem klinicznym (wraz z procentem w stosunku do "Liczba analizowanych" dla każdego punktu czasowego). Liczbę uczestników z wynikami nieprawidłowymi bez znaczenia klinicznego można wyliczyć jako różnicę między sumą dwóch wspomnianych kategorii a "Liczba analizowanych", dla każdego parametru i punktu czasowego.