難治性の転移性 BRAF 変異結腸直腸癌の治療におけるエンコラフェニブおよびセツキシマブまたはパニツムマブと組み合わせたヒドロキシクロロキン

包含基準:

• -患者は、組織学的に確認された、BRAF V600E変異陽性のステージIVの結腸直腸癌であり、全身療法の少なくとも1つの前の行にあり、以前のBRAF阻害剤療法を受けていない必要があります -患者は、RECIST 1.1で定義された測定可能な疾患を持っている必要があります測定可能な疾患。 ベースライン イメージング スキャンが使用されます。
• -患者は、研究治療を開始するD1の少なくとも14日前に以前の化学療法または標的療法を中止している必要があります（E + C）。 注：患者は、エンコラフェニブおよびセツキシマブ/パニツムマブによる標準治療を開始することが許可されています（登録前に最大14日間）。
• 患者は 18 歳以上でなければなりません。
• -患者は、0または1のECOGパフォーマンスステータスを示さなければなりません.[付録1を参照]
• 患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。 スクリーニング時に検査値がこれらのしきい値を超えている場合は、14 日以内に検査を繰り返すことができます。 以下に示すように、検査値がスクリーニングで基準を満たしている場合、それらを繰り返す必要はありません。
• 白血球 (WBC) ≥ 3,000/mcL
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/mcL
• ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL 注: 輸血はこれを達成するために許可されますが、前の 4 週間で pRBC が 2 単位を超えないようにしてください。
• 血小板 (PLT) ≥ 100,000/mcL 輸血はこれを達成するために許可されますが、過去 2 週間の血小板輸血は 2 単位以下です。
• -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の ULN、または肝転移がある場合は < 5x ULN。
• クレアチニン、または 1.5x ULN または 糸球体濾過率 (GFR) eGFR は、C-G 式によって計算された推定 GFR です > 50 mL/分/1.73 m2 略語: ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ。 ANC = 好中球の絶対数。 AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 ULN = 正常の上限。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既知の病歴を持つ患者の場合、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている感染患者は、ウイルス負荷が検出不能である必要があります。
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の既知の病歴を持つ患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス負荷が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既知の病歴を持つ患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出されない場合は適格です。
• 治療を受けた脳転移のある患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されない場合に適格です。
• -以前または併発した悪性腫瘍の自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない患者。
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者はクラス 2B 以上である必要があります。 注: ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全を含む、臨床的に重大な心疾患のある患者は対象外です。
• 出産の可能性がある女性 (FOCBP) は、投与開始前 7 日以内に尿または血清妊娠検査で陰性である必要があります。 非出産の可能性のある女性は、外科的に無菌であるか、閉経後1年以上経過している場合、血清妊娠検査なしで含めることができます。
• 発育中のヒト胎児に対するエンコラフェニブとセツキシマブの影響は不明です。

この理由と、エンコラフェニブ、セツキシマブ [クラス C] 薬剤、およびこの試験で使用される他の治療薬は催奇形性の可能性があるため、出産の可能性がある女性 (FOCBP) と男性は適切な避妊法 (有効な非ホルモン性避妊薬のみ) を使用することに同意する必要があります。避妊の方法は許可されています。 バリア法; -インフォームドコンセントの時（C1D1の少なくとも14日前）から、研究参加期間中、および治療終了後4か月間禁欲。

女性患者が妊娠した場合、または彼女または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠していると思われる場合は、すぐに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、インフォームドコンセントの時点から、研究参加期間中、および投与完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 注: 治験責任医師の裁量により、許容される避妊方法には、患者のライフスタイルがコンプライアンスを保証する場合の完全な禁欲が含まれる場合があります。

(定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は避妊の許容される方法ではありません。) 注: ホルモンベースの方法 (例: 経口避妊薬) は避妊法として許可されていません。encorafenib は経口避妊薬の血清濃度を上昇させる可能性があるためです。 注: FOCBP とは、以下の基準を満たすすべての女性 (性的指向、卵管結紮を経験したこと、または選択により独身のままであることに関係なく) です。

• -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない

• -過去12か月連続で月経があった（したがって、自然に閉経後12か月を超えていない）.

  • 任意の種類および数の以前の抗がん療法を受けている患者。 例外: BRAF または MEK 阻害剤。
  • -以前のすべての抗がん治療に関連する毒性（適格基準3.1.6に記載されている脱毛症、神経障害および検査値を除く） -治療開始時（C1D1）に、有害事象の共通用語基準バージョン5（CTCAEバージョン5）に従ってグレード1以下でなければなりません。 注: 患者が 14 日間の SOC 治療を受けており、それに起因する毒性がある場合、その毒性が標準治療に起因することが明確であり、対応する文書が提供されている場合、登録が許可されます。
  • 患者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
  • 患者は、心電図で 480 ミリ秒以下の QTc 間隔を持つ必要があります 注: 単一の 12 誘導心電図が許容されます。
  • 患者は経口薬を飲み込んで保持できる必要があり、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常 (例: 潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、胃切除、腸吸収の低下を伴う小腸切除) があってはなりません。
  • 患者は、書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力と、署名する意思がなければなりません。

除外基準:

• -計画された治療開始日の14日以内に化学療法または放射線療法を受けた患者。 注：患者は、エンコラフェニブとセツキシマブによる標準治療を開始することが許可されています（登録前に最大14日間）。 -研究治療の最初の投与の少なくとも28日前に他の治験薬を投与されている患者。 C1D1 (E+C の開始)

次のいずれかの治療を受けている患者は対象外です。

• C1D1（E+C治療）前のその治療のサイクル長よりも短い期間内の周期的な化学療法
• -ベバシズマブまたはアフリベルセプトを除く生物学的療法、継続的または断続的な低分子治療薬で、半減期が5未満または研究開始前の28日未満の期間内
• -ベバシズマブまたはアフリベルセプト療法 研究開始の21日前未満
• 骨髄の 30% を超える放射線療法。 注：登録時に緩和放射線が許可されている 軟髄膜疾患または脊髄圧迫を引き起こす転移を有する患者で、症状があるか、未治療であるか、90日以上安定していない（画像検査で記録する必要がある）、またはコルチコステロイドを必要とする患者。 -コルチコステロイドの安定した用量> 28日以上のプレドニゾンを毎日10 mgまたは同等の用量で使用している被験者、またはC1D1（E + C）の少なくとも7日前にコルチコステロイドを使用していない被験者は、医療機関の承認を得て登録できますモニター。 ヒドロキシクロロキン、エンコラフェニブ、またはセツキシマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴がある患者。

-シトクロムP450（CYP）3A4 / 5の強力な阻害剤または誘導剤である薬物を使用している患者 研究治療開始の7日前未満。 [付録 6 を参照] 注: グレープフルーツ/グレープフルーツ ジュース、セビリア オレンジ、スターフルーツは、治療中は避けてください。 -急性または慢性膵炎の既往歴がある患者。 -重度の眼疾患の病歴または現在の証拠がある患者（例： -網膜静脈閉塞症（RVO）または制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴を含むRVOの現在の危険因子） C1D1（E + C治療の開始）の90日前までの血栓塞栓性または脳血管イベントの既往歴のある患者、以下を含む一過性脳虚血発作、脳血管発作、深部静脈血栓症または肺塞栓症。 -クレアチンキナーゼ（CK）の上昇の可能性に関連する同時神経筋障害（例、炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）。 -ギルバート症候群の既往歴のある患者、または次の遺伝子型のいずれかを有することが知られている患者：UGT1A1 * 6 / * 6、UGT1A1 * 28 / * 28、またはUGT1A1 * 6 / * 28。 -既知の乾癬またはポルフィリン症の患者。 -以下のいずれかに限定されないが、制御されていない併発疾患を有する患者：

• -C1D1（E + C治療の開始）前6か月以内の急性心筋感染症、急性冠症候群（不安定狭心症、冠動脈バイパス移植（CABG）、冠動脈形成術またはステント留置術を含む）の病歴
• -全身治療を必要とする進行中または活動性の感染症
• 症候性うっ血性心不全（すなわち グレード2以上）、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠
• 医学的治療にもかかわらず制御されていない動脈性高血圧 妊娠中または授乳中の女性患者。 -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者。