Hydroxychloroquin i kombination med Encorafenib og Cetuximab eller Panitumumab til behandling af metastatisk BRAF-muteret kolorektal cancer refraktær

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet stadium IV kolorektal cancer positiv for BRAF V600E mutation og på mindst 1 tidligere systemisk behandlingslinje og ikke have haft nogen tidligere BRAF-hæmmerbehandling. Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 Se afsnit 7 for evaluering af målbar sygdom. Baseline billedscanning vil blive brugt.
• Patienter skal have afbrudt forudgående kemoterapi eller målrettet behandling mindst 14 dage før D1 påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (E+C). Bemærk: Patienter har lov til at starte standardbehandling med Encorafenib og Cetuximab/panitumumab (før registrering i op til 14 dage).
• Patienter skal være mindst 18 år.
• Patienter skal udvise en ECOG præstationsstatus på 0 eller 1.[Se bilag 1]
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor. Hvis laboratorieværdier er uden for disse tærskler ved screening, kan gentagne laboratorier udføres inden for et 14 dages vindue. Hvis laboratorieværdier opfylder kriterierne ved screening som angivet nedenfor, behøver de ikke at blive gentaget:
• Leukocytter (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL BEMÆRK: Transfusioner tillades for at opnå dette, men ikke mere end 2 enheder pRBC i de foregående 4 uger.
• Blodplader (PLT) ≥ 100.000/mcL Transfusioner tillades for at opnå dette, men ikke mere end 2 enheder blodpladetransfusion inden for de foregående 2 uger
• Total bilirubin ≤ 1,5 x Institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN eller < 5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
• Kreatinin, ELLER 1,5x ULN ELLER Glomerulær filtrationshastighed (GFR) eGFR er estimeret GFR beregnet ved C-G formlen > 50 ml/min/1,73 m2 Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrænse.
• For patienter med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), skal inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling have en upåviselig viral belastning.
• For patienter med en kendt anamnese med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
• Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre. Bemærk: Patienter med klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt er ikke kvalificerede.
• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering. Bemærk: Testen skal gentages, hvis cyklus 1 dag 1 er mere end 3 dage fra registrering. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden serumgraviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år.
• Virkningerne af Encorafenib og Cetuximab på det udviklende menneskelige foster er ukendt.

Af denne grund og fordi Encorafenib, Cettuximab [Klasse C]-midler samt andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (kun effektiv ikke-hormonel præventionsmetoder er tilladt f.eks. barriere metode; afholdenhed fra tidspunktet for informeret samtykke (mindst 14 dage før C1D1), for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 4 måneder efter afslutning af behandlingen.

Hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for informeret samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og 4 måneder efter afslutningen af ​​administrationen. BEMÆRK: Efter investigatorens skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer overholdelse.

(Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.) BEMÆRK: Hormonbaserede metoder (f.eks. orale præventionsmidler) er IKKE tilladt som prævention, da encorafenib kan øge serumkoncentrationen af ​​p-piller. Bemærk: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi

• Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder).

  • Patienter, der tager en hvilken som helst type og antal tidligere kræftbehandlinger. Undtagelse: BRAF- eller MEK-hæmmere.
  • Alle tidligere kræftbehandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci, neuropati og laboratorieværdier som anført i berettigelseskriterier 3.1.6) skal være grad 1 eller lavere i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5 (CTCAE version5) på tidspunktet for behandlingsstart (C1D1). Bemærk: Hvis patienten modtager de 14 dages SOC-behandling og har en toksicitet, der tilskrives det, vil de have tilladelse til at registrere sig, hvis toksiciteten tydeligt tilskrives standardbehandlingsbehandling, og der forelægges tilsvarende dokumentation.
  • Hvis patienten har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
  • Patienter skal have et QTc-interval på ≤480 ms på EKG Bemærk: Et enkelt 12-aflednings EKG er acceptabelt.
  • Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, mave-resektion, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption), som kan ændre absorptionen.
  • Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling ≤ 14 dage før planlagt behandlingsstartdato. Bemærk: Patienter har lov til at starte standardbehandling med Encorafenib og Cetuximab (før registrering i op til 14 dage). Patienter, der får andre forsøgsmidler i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, dvs. C1D1 (som er starten på E+C)

Patienter, der modtager behandling med nogen af ​​følgende, er ikke kvalificerede:

• Cyklisk kemoterapi inden for et tidsrum, der var kortere end cykluslængden for den pågældende behandling før C1D1(E+C-behandling)
• Biologisk terapi undtagen bevacizumab eller aflibercept, kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi inden for et tidsrum, der er < 5 halveringstider eller < 28 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Bevacizumab eller aflibercept-behandling < 21 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Strålebehandling inklusive > 30 % af knoglemarven. Bemærk: Palliativ stråling er tilladt på indskrivningstidspunktet Patienter med leptomeningeal sygdom eller metastaser, der forårsager rygmarvskompression, som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i ≥ 90 dage (skal dokumenteres ved billeddiagnostik) eller som kræver kortikosteroider. Forsøgspersoner på en stabil dosis af kortikosteroider > 28 dage på højst prednison 10 mg dagligt eller tilsvarende, eller som har været fri for kortikosteroider i mindst 7 dage før C1D1 (E+C), kan tilmeldes med godkendelse af lægen overvåge. Patienter, som har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som hydroxychloroquin, encorafenib eller cetuximab.

Patienter, der bruger nogen form for medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 < 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. [Se tillæg 6] Bemærk: Grapefrugt/grapefrugtjuice og Sevilla-appelsiner og starfruit skal undgås under behandlingen. Patienter med kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis. Patienter med historie eller aktuelle tegn på alvorlig øjensygdom (f. Retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO, herunder ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer) Patienter med anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 90 dage før C1D1 (start af E+C-behandling), inkl. forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose eller lungeemboli. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi). Patienter med kendt anamnese med Gilberts syndrom eller er kendt for at have en af ​​følgende genotyper: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 eller UGT1A1*6/*28. Patienter med kendt psoriasis eller porfyri. Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

• Anamnese med akut myokardieinfektion, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastik eller stenting) inden for 6 måneder før C1D1 (start af E+C-behandling)
• Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (dvs. Grad 2 eller højere), historie eller aktuelle beviser for klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods medicinsk behandling Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.