Hydroxychloroquin in Kombination mit Encorafenib und Cetuximab oder Panitumumab bei der Behandlung von refraktärem metastasiertem BRAF-mutiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes kolorektales Karzinom im Stadium IV mit positiver BRAF-V600E-Mutation haben und mindestens 1 vorherige Linie einer systemischen Therapie erhalten haben und keine vorherige Therapie mit BRAF-Inhibitoren erhalten haben. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Definition von RECIST 1.1 haben messbare Krankheit. Es wird ein Basis-Bildgebungsscan verwendet.
• Die Patienten müssen eine vorangegangene Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (E+C) abgesetzt haben. Hinweis: Patienten dürfen die Standardbehandlung mit Encorafenib und Cetuximab/Panitumumab beginnen (vor der Registrierung für bis zu 14 Tage).
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen. [Siehe Anhang 1]
• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert aufweisen. Wenn die Laborwerte beim Screening außerhalb dieser Schwellenwerte liegen, können Wiederholungslabore innerhalb eines 14-Tage-Fensters durchgeführt werden. Wenn die Laborwerte beim Screening die unten beschriebenen Kriterien erfüllen, müssen sie nicht wiederholt werden:
• Leukozyten (WBC) ≥ 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL HINWEIS: Um dies zu erreichen, sind Transfusionen zulässig, jedoch nicht mehr als 2 Einheiten pRBC in den letzten 4 Wochen.
• Thrombozyten (PLT) ≥ 100.000/mcL Transfusionen sind zulässig, um dies zu erreichen, jedoch nicht mehr als 2 Einheiten Thrombozytentransfusion in den letzten 2 Wochen
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung oder < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
• Kreatinin, ODER 1,5x ULN ODER Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) eGFR ist die geschätzte GFR, berechnet nach der C-G-Formel > 50 ml/min/1,73 m2 Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST = Aspartataminotransferase; ULN = obere Normgrenze.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) müssen infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein. Hinweis: Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Der Test muss wiederholt werden, wenn Zyklus 1 Tag1 mehr als 3 Tage nach der Registrierung vergangen ist. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Serum-Schwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
• Die Wirkungen von Encorafenib und Cetuximab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt.

Aus diesem Grund und weil Encorafenib, Cettuximab [Klasse C]-Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (nur wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden sind erlaubt, z. Barrieremethode; Abstinenz ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung (mindestens 14 Tage vor C1D1), für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie.

Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in Fällen, in denen der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet, eine vollständige Abstinenz umfassen.

(Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) HINWEIS: Hormonbasierte Methoden (z. B. orale Kontrazeptiva) sind zur Empfängnisverhütung NICHT zulässig, da Encorafenib die Serumkonzentration von oralen Kontrazeptiva erhöhen kann. Hinweis: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen

• Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal).

  • Patienten, die jede Art und Anzahl von vorherigen Krebstherapien erhalten haben. Ausnahme: BRAF- oder MEK-Hemmer.
  • Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (außer Alopezie, Neuropathie und Laborwerten, wie in den Eignungskriterien 3.1.6 aufgeführt) muss gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 (CTCAE Version 5) zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns Grad 1 oder niedriger sein (C1D1). Hinweis: Wenn der Patient die 14-tägige SOC-Behandlung erhält und eine Toxizität aufweist, die darauf zurückgeführt wird, wäre es ihm gestattet, sich zu registrieren, wenn die Toxizität eindeutig der Standardbehandlung zugeordnet wird und eine entsprechende Dokumentation vorgelegt wird.
  • Wenn sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
  • Das EKG der Patienten sollte ein QTc-Intervall von ≤480 ms haben. Hinweis: Ein einzelnes 12-Kanal-EKG ist akzeptabel.
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und dürfen keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Magenresektion, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption) aufweisen, die die Resorption verändern könnten.
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor dem geplanten Behandlungsbeginn erhalten haben. Hinweis: Patienten dürfen die Standardbehandlung mit Encorafenib und Cetuximab beginnen (vor der Registrierung für bis zu 14 Tage). Patienten, die mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung andere Prüfpräparate erhalten, d. h. C1D1 (das ist der Beginn von E+C)

Patienten, die eine der folgenden Behandlungen erhalten, sind nicht förderfähig:

• Zyklische Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums, der kürzer war als die Zykluslänge für diese Behandlung vor C1D1 (E+C-Behandlung)
• Biologische Therapie außer Bevacizumab oder Aflibercept, kontinuierliche oder intermittierende niedermolekulare Therapeutika innerhalb eines Zeitraums von < 5 Halbwertszeiten oder < 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Bevacizumab- oder Aflibercept-Therapie < 21 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Strahlentherapie, die > 30 % des Knochenmarks einschließt. Hinweis: Palliative Bestrahlung ist zum Zeitpunkt der Einschreibung erlaubt. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder Metastasen, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, die symptomatisch oder unbehandelt oder für ≥ 90 Tage nicht stabil sind (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder die Kortikosteroide benötigen. Patienten mit einer stabilen Kortikosteroiddosis > 28 Tage von nicht mehr als 10 mg Prednison täglich oder dem Äquivalent, oder die vor C1D1 (E+C) mindestens 7 Tage lang keine Kortikosteroide mehr erhalten haben, können mit Genehmigung des Arztes aufgenommen werden Monitor. Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Hydroxychloroquin, Encorafenib oder Cetuximab zurückzuführen sind.

Patienten, die < 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung Medikamente einnehmen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 sind. [Siehe Anhang 6] Hinweis: Grapefruit/Grapefruitsaft und Sevilla-Orangen und Sternfrüchte sind während der Behandlung zu vermeiden. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis. Patienten mit Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer schweren Augenerkrankung (z. Retinaler Venenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO, einschließlich unkontrolliertem Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte) Patienten mit thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte ≤ 90 Tage vor C1D1 (Beginn der E+C-Behandlung), einschließlich transitorische ischämische Attacken, Schlaganfälle, tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit dem Potenzial einer erhöhten Kreatinkinase (CK) verbunden ist (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie). Patienten mit bekannter Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms oder bekanntermaßen mit einem der folgenden Genotypen: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 oder UGT1A1*6/*28. Patienten mit bekannter Psoriasis oder Porphyrie. Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

• Vorgeschichte einer akuten Myokardinfektion, eines akuten Koronarsyndroms (einschließlich instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), Koronarangioplastie oder Stent) innerhalb von 6 Monaten vor C1D1 (Beginn der E + C-Behandlung)
• Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (d.h. Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung Schwangere oder stillende Patientinnen. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.