羟氯喹联合恩科拉非尼和西妥昔单抗或帕尼单抗治疗转移性 BRAF 突变结直肠癌难治性

纳入标准：

• 患者必须经组织学证实为 BRAF V600E 突变阳性的 IV 期结直肠癌，并且至少接受过 1 次全身治疗，并且之前未接受过任何 BRAF 抑制剂治疗 患者必须患有 RECIST 1.1 定义的可测量疾病 请参见第 7 节评估可测量的疾病。 将使用基线成像扫描。
• 患者必须在开始研究治疗的 D1 (E+C) 前至少 14 天停止先前的化疗或靶向治疗。 注意：允许患者开始使用 Encorafenib 和 Cetuximab/panitumumab 进行标准护理治疗（在注册前最多 14 天）。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0 或 1。[请参阅附录 1]
• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能。 如果筛选时实验室值超出这些阈值，则可以在 14 天的窗口内进行重复实验室检查。 如果实验室值符合如下所述的筛选标准，则无需重复：
• 白细胞 (WBC) ≥ 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mcL
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL 注意：输血将被允许实现这一目标，但在前 4 周内输血不超过 2 个单位的 pRBC。
• 血小板 (PLT) ≥ 100,000/mcL 允许输血以达到此目的，但前 2 周内的血小板输注不超过 2 个单位
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，或 < 5x ULN 存在肝转移。
• 肌酐，OR 1.5x ULN OR 肾小球滤过率 (GFR) eGFR 估计值 GFR 通过 C-G 公式计算 > 50 mL/min/1.73 m2 缩写：ALT = 谷丙转氨酶； ANC = 中性粒细胞绝对计数； AST = 天冬氨酸转氨酶； ULN = 正常上限。
• 对于已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史的患者，接受有效抗逆转录病毒治疗的感染患者必须检测不到病毒载量。
• 对于已知有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染史的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 已知有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 如果中枢神经系统 (CNS) 定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受过治疗的脑转移患者符合条件。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估。
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别。 注意：患有临床显着心脏病（包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭）的患者不符合资格。
• 有生育能力的女性 (FOCBP) 需要在开始给药前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。注意：如果第 1 周期第 1 天距离注册超过 3 天，则必须重复该试验。 无生育能力的女性如果手术不育或已绝经 ≥ 1 年，则无需进行血清妊娠试验。
• Encorafenib 和 Cetuximab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。

出于这个原因，并且因为 Encorafenib、西妥昔单抗 [C 类] 药物以及本试验中使用的其他治疗药物可能会致畸，育龄女性 (FOCBP) 和男性必须同意使用充分的避孕措施（只有有效的非激素允许使用避孕方法，例如 障碍法；从知情同意时起（C1D1 之前至少 14 天）、参与研究期间以及完成治疗后 4 个月内禁欲。

如果女性患者在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意从知情同意时起，在研究参与期间和完成给药后 4 个月内使用充分的避孕措施。 注意：根据研究者的判断，可接受的避孕方法可能包括在患者的生活方式确保依从性的情况下完全禁欲。

（定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。） 注意：基于激素的方法（例如，口服避孕药）不允许作为避孕方法，因为 encorafenib 可以增加口服避孕药的血清浓度。 注意：FOCBP 是指满足以下条件的任何女性（无论性取向、接受输卵管结扎或选择保持独身）：

• 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术

• 在过去连续 12 个月内的任何时间都有月经（因此自然绝经后的时间不超过 12 个月）。

  • 接受过任何类型和数量的既往抗癌治疗的患者。 例外：BRAF 或 MEK 抑制剂。
  • 所有先前的抗癌治疗相关毒性（脱发、神经病变和实验室值除外，如资格标准 3.1.6 中所列） 根据不良事件通用术语标准第 5 版（CTCAE 第 5 版），在开始治疗时 (C1D1) 必须为 1 级或以下。 注意：如果患者正在接受为期 14 天的 SOC 治疗并且具有归因于该毒性的毒性，如果毒性明确归因于标准护理治疗并提供了相应的文件，则他们将被允许注册。
  • 如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
  • 患者的 EKG 上的 QTc 间期应≤480 ms 注意：单个 12 导联 EKG 是可以接受的。
  • 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、胃切除术、小肠切除术伴肠道吸收减少）。
  • 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在计划治疗开始日期前 ≤ 14 天接受过化疗或放疗的患者。 注意：允许患者开始使用 Encorafenib 和 Cetuximab 进行标准护理治疗（在注册前最多 14 天）。 在研究治疗的首剂给药前至少 28 天接受任何其他研究药物的患者，即 C1D1（E+C 的开始）

接受以下任何一种治疗的患者不符合资格：

• 在短于 C1D1（E+C 治疗）之前该治疗的周期长度的时间内进行周期性化疗
• 在开始研究治疗前小于 5 个半衰期或小于 28 天的时间内接受除贝伐珠单抗或阿柏西普以外的生物治疗、连续或间歇性小分子治疗
• 贝伐珠单抗或阿柏西普治疗开始研究治疗前 < 21 天
• 放射治疗包括 > 30% 的骨髓。 注意：入组时允许姑息性放疗 患有软脑膜疾病或转移导致脊髓受压的患者有症状或未经治疗或不稳定 ≥ 90 天（必须通过影像学记录）或需要皮质类固醇。 使用稳定剂量的皮质类固醇 > 28 天且每日不超过泼尼松 10 mg 或等效剂量的受试者，或在 C1D1 (E+C) 之前至少 7 天停用皮质类固醇的受试者，经医疗机构批准可入组监视器。 因化学或生物成分与羟氯喹、encorafenib 或西妥昔单抗相似的化合物而有过敏反应史的患者。

患者在研究治疗开始前使用任何细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 强抑制剂或强诱导剂 < 7 天。 [参考附录6] 注意：治疗期间应避免使用葡萄柚/葡萄柚汁和塞维利亚橙子和杨桃。 已知有急性或慢性胰腺炎病史的患者。 有严重眼病病史或当前证据的患者（例如 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或 RVO 的当前危险因素，包括不受控制的青光眼或高眼压症、高粘稠度或高凝综合征病史） C1D1（开始 E+C 治疗）前 ≤ 90 天有血栓栓塞或脑血管事件病史的患者，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞。 与肌酸激酶 (CK) 升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）。 具有已知吉尔伯特综合征病史或已知具有以下任何基因型的患者：UGT1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28 或 UGT1A1*6/*28。 已知患有牛皮癣或卟啉症的患者。 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于以下任何一种：

• C1D1（开始 E+C 治疗）前 6 个月内有急性心肌感染史、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
• 需要全身治疗的持续或活动性感染
• 有症状的充血性心力衰竭（即 2 级或更高），有临床意义的心律失常和/或传导异常的病史或当前证据
• 尽管接受药物治疗但仍未控制的动脉高血压 怀孕或哺乳的女性患者。 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的患者。