Hydroxychloroquine en association avec l'encorafenib et le cétuximab ou le panitumumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique muté par BRAF réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer colorectal de stade IV histologiquement confirmé positif pour la mutation BRAF V600E et sur au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique et n'avoir eu aucun traitement antérieur par inhibiteur de BRAF Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1 Voir la section 7 pour l'évaluation de maladie mesurable. Une analyse d'imagerie de base sera utilisée.
• Les patients doivent avoir interrompu une chimiothérapie antérieure ou un traitement ciblé au moins 14 jours avant le J1 du début du traitement à l'étude (E+C). Remarque : les patients sont autorisés à commencer un traitement standard avec l'Encorafenib et le Cetuximab/panitumumab (avant l'inscription jusqu'à 14 jours).
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Les patients doivent présenter un statut de performance ECOG de 0 ou 1. [Voir l'annexe 1]
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous. Si les valeurs de laboratoire sont en dehors de ces seuils lors du dépistage, des analyses de laboratoire répétées peuvent être effectuées dans un délai de 14 jours. Si les valeurs de laboratoire répondent aux critères de sélection définis ci-dessous, elles n'ont pas besoin d'être répétées :
• Leucocytes (WBC) ≥ 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL REMARQUE : Les transfusions seront autorisées pour atteindre cet objectif, mais pas plus de 2 unités de pRBC au cours des 4 semaines précédentes.
• Plaquettes (PLT) ≥ 100 000/mcL Les transfusions seront autorisées pour atteindre cet objectif, mais pas plus de 2 unités de transfusion de plaquettes au cours des 2 semaines précédentes
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle, ou < 5x LSN en présence de métastases hépatiques.
• Créatinine, OU 1,5x LSN OU Débit de filtration glomérulaire (DFG) Le DFGe est le DFG estimé calculé par la formule C-G > 50 mL/min/1,73 m2 Abréviations : ALT = alanine aminotransférase ; ANC = nombre absolu de neutrophiles ; AST = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale.
• Pour les patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les patients infectés sous traitement antirétroviral efficace doivent avoir une charge virale indétectable.
• Pour les patients ayant des antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental.
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux. Remarque : Les patients atteints d'une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ne sont pas éligibles.
• Les femmes en âge de procréer (FOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du dosage. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse sérique si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an.
• Les effets de l'Encorafenib et du Cetuximab sur le fœtus humain en développement sont inconnus.

Pour cette raison et parce que l'Encorafenib, les agents du Cettuximab [Classe C] ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer (FOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (seuls des agents non hormonaux efficaces les méthodes de contraception sont autorisées, par ex. méthode barrière; abstinence à partir du moment du consentement éclairé (au moins 14 jours avant C1D1), pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement.

Si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment du consentement éclairé, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration. REMARQUE : À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance.

(L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.) REMARQUE : Les méthodes à base d'hormones (par exemple, les contraceptifs oraux) ne sont PAS autorisées comme contraception, car l'encorafenib peut augmenter la concentration sérique des pilules contraceptives orales. Remarque : Un FOCBP est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

• N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale

• A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois).

  • Patients prenant n'importe quel type et nombre de traitements anticancéreux antérieurs. Exception : inhibiteurs de BRAF ou de MEK.
  • Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans les critères d'éligibilité 3.1.6) doit être de grade 1 ou moins selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5 (CTCAE version 5) au moment du début du traitement (C1D1). Remarque : Si le patient reçoit les 14 jours de traitement SOC et qu'une toxicité lui est attribuée, il sera autorisé à s'enregistrer si la toxicité est clairement attribuée au traitement standard et si la documentation correspondante est fournie.
  • Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement
  • Les patients doivent avoir un intervalle QTc de ≤ 480 ms sur l'électrocardiogramme. Remarque : un seul électrocardiogramme à 12 dérivations est acceptable.
  • Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doivent pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'estomac, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale) susceptibles d'altérer l'absorption.
  • Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie ≤ 14 jours avant la date de début du traitement prévue. Remarque : les patients sont autorisés à commencer un traitement standard avec l'Encorafenib et le Cetuximab (avant l'enregistrement jusqu'à 14 jours). Les patients qui reçoivent tout autre agent expérimental pendant au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude, c'est-à-dire C1D1 (qui est le début de E+C)

Les patients recevant un traitement avec l'un des éléments suivants ne sont pas éligibles :

• Chimiothérapie cyclique sur une période de temps plus courte que la durée du cycle de ce traitement avant C1D1 (traitement E+C)
• Traitement biologique à l'exception du bevacizumab ou de l'aflibercept, traitement continu ou intermittent à petites molécules, dans un délai < 5 demi-vies ou < 28 jours avant le début du traitement à l'étude
• Traitement par bevacizumab ou aflibercept < 21 jours avant le début du traitement à l'étude
• Radiothérapie incluant > 30 % de la moelle osseuse. Remarque : La radiothérapie palliative est autorisée au moment de l'inscription Patients atteints d'une maladie leptoméningée ou de métastases provoquant une compression de la moelle épinière symptomatiques ou non traitées ou instables pendant ≥ 90 jours (doit être documentée par imagerie) ou nécessitant des corticostéroïdes. Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes > 28 jours ne dépassant pas 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent, ou qui n'ont pas pris de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant C1D1 (E+C), peuvent être recrutés avec l'approbation du médecin moniteur. Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'hydroxychloroquine, l'encorafenib ou le cetuximab.

Patients utilisant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 < 7 jours avant le début du traitement à l'étude. [Se reporter à l'annexe 6] Remarque : Le pamplemousse/jus de pamplemousse ainsi que les oranges de Séville et les caramboles doivent être évités pendant le traitement. Patients ayant des antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique. Patients ayant des antécédents ou des signes actuels de maladie oculaire grave ( p. ex. Occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR, y compris glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes d'hypercoagulabilité) Patients ayant des antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 90 jours avant C1D1 (début du traitement E+C), y compris accidents ischémiques transitoires, accidents vasculaires cérébraux, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Trouble neuromusculaire concomitant associé au potentiel d'élévation de la créatine kinase (CK) (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale). Patients ayant des antécédents connus de syndrome de Gilbert ou présentant l'un des génotypes suivants : UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 ou UGT1A1*6/*28. Patients atteints de psoriasis ou de porphyrie connus. Les patients qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

• Antécédents d'infection myocardique aiguë, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable, pontage aortocoronarien (CABG), angioplastie coronarienne ou stenting) dans les 6 mois précédant C1D1 (début du traitement E+C)
• Infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (c.-à-d. Grade 2 ou supérieur), antécédent ou preuve actuelle d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré un traitement médical Patientes enceintes ou allaitantes. Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.