Hidroxicloroquina en combinación con encorafenib y cetuximab o panitumumab en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal en estadio IV confirmado histológicamente positivo para la mutación BRAF V600E y en al menos 1 línea previa de terapia sistémica y no haber recibido ninguna terapia previa con inhibidores de BRAF Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1 Consulte la Sección 7 para la evaluación de enfermedad medible. Se utilizará la exploración de imágenes de referencia.
• Los pacientes deben haber interrumpido la quimioterapia previa o la terapia dirigida al menos 14 días antes del D1 de comenzar el tratamiento del estudio (E+C). Nota: los pacientes pueden comenzar el tratamiento estándar con Encorafenib y Cetuximab/panitumumab (antes del registro por hasta 14 días).
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional ECOG de 0 o 1. [Consulte el Apéndice 1]
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación. Si los valores de laboratorio están fuera de estos umbrales en la selección, se pueden repetir los análisis dentro de un período de 14 días. Si los valores de laboratorio cumplen con los criterios en la selección como se describe a continuación, no es necesario repetirlos:
• Leucocitos (WBC) ≥ 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL NOTA: Se permitirán transfusiones para lograr esto, pero no más de 2 unidades de pRBC en las 4 semanas anteriores.
• Plaquetas (PLT) ≥ 100 000/mcL Se permitirán transfusiones para lograr esto, pero no más de 2 unidades de transfusión de plaquetas en las 2 semanas anteriores
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN institucional, o < 5x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
• Creatinina, O 1.5x LSN O Tasa de filtración glomerular (GFR) eGFR se estima GFR calculado por la fórmula C-G > 50 mL/min/1.73 m2 Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior de la normalidad.
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes infectados que reciben una terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable.
• Para los pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior. Nota: Los pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, no son elegibles.
• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la dosificación. Nota: La prueba deberá repetirse si el Día 1 del Ciclo 1 es más de 3 días desde el registro. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo en suero si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año.
• Se desconocen los efectos de Encorafenib y Cetuximab en el feto humano en desarrollo.

Por esta razón y debido a que los agentes Encorafenib, Cettuximab [Clase C], así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil (FOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (solo los métodos anticonceptivos están permitidos, p. método de barrera; abstinencia desde el momento del consentimiento informado (al menos 14 días antes de C1D1), durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la terapia.

Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de la administración. NOTA: A discreción del investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento.

(La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables). NOTA: Los métodos basados ​​en hormonas (p. ej., anticonceptivos orales) NO están permitidos como anticonceptivos, ya que encorafenib puede aumentar la concentración sérica de las píldoras anticonceptivas orales. Nota: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral

• Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses).

  • Pacientes que toman cualquier tipo y cantidad de terapias anticancerígenas previas. Excepción: inhibidores de BRAF o MEK.
  • Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia, la neuropatía y los valores de laboratorio enumerados en los Criterios de elegibilidad 3.1.6) debe ser de Grado 1 o menos de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5 (CTCAE versión 5) al momento de iniciar el tratamiento (C1D1). Nota: Si el paciente está recibiendo los 14 días de tratamiento SOC y tiene una toxicidad atribuida a eso, se le permitiría registrarse si la toxicidad se atribuye claramente al tratamiento estándar de atención y se proporciona la documentación correspondiente.
  • Si el paciente recibió cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
  • Los pacientes deben tener un intervalo QTc de ≤480 ms en el EKG Nota: Se acepta un solo EKG de 12 derivaciones.
  • Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral y no deben tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del estómago, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal) que puedan alterar la absorción.
  • Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia ≤ 14 días antes de la fecha de inicio del tratamiento planificado. Nota: los pacientes pueden comenzar el tratamiento estándar con Encorafenib y Cetuximab (antes del registro por hasta 14 días). Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, es decir, C1D1 (que es el comienzo de E+C)

Los pacientes que reciben tratamiento con cualquiera de los siguientes no son elegibles:

• Quimioterapia cíclica dentro de un período de tiempo que fue más corto que la duración del ciclo para ese tratamiento antes de C1D1 (tratamiento E+C)
• Terapia biológica excepto bevacizumab o aflibercept, terapias de moléculas pequeñas continuas o intermitentes, dentro de un período de tiempo < 5 semividas o < 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Terapia con bevacizumab o aflibercept < 21 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Radioterapia que incluye > 30% de la médula ósea. Nota: La radiación paliativa está permitida en el momento de la inscripción Pacientes con enfermedad leptomeníngea o metástasis que causan compresión de la médula espinal que son sintomáticos o no tratados o no estables durante ≥ 90 días (debe documentarse mediante imágenes) o que requieren corticosteroides. Los sujetos con una dosis estable de corticosteroides > 28 días de no más de 10 mg diarios de prednisona o el equivalente, o que hayan estado sin corticosteroides durante al menos 7 días antes de C1D1 (E+C), pueden inscribirse con la aprobación del médico. monitor. Pacientes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la hidroxicloroquina, encorafenib o cetuximab.

Pacientes que usan cualquier medicamento que sea un inhibidor o inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 < 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. [Consulte el Apéndice 6] Nota: Durante el tratamiento se deben evitar los jugos de toronja/toronja y las naranjas de Sevilla y carambola. Pacientes con antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica. Pacientes con antecedentes o evidencia actual de enfermedad ocular grave (p. Oclusión de vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR, incluidos glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad) Pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 90 días antes de C1D1 (inicio del tratamiento E+C), incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Trastorno neuromuscular concurrente que está asociado con el potencial de creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal). Pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert o que se sabe que tienen alguno de los siguientes genotipos: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28. Pacientes con psoriasis o porfiria conocida. Pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

• Antecedentes de infección miocárdica aguda, síndromes coronarios agudos (incluyendo angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent) dentro de los 6 meses previos a C1D1 (inicio de tratamiento E+C)
• Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico Pacientes mujeres embarazadas o lactantes. Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.