Hydroksiklorokiini yhdistelmänä enkorafenibin ja setuksimabin tai panitumumabin kanssa metastaattisen BRAF-mutaation aiheuttaman paksusuolensyövän hoidossa.

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu vaiheen IV paksusuolensyöpä positiivinen BRAF V600E -mutaatiolle ja he ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa systeemistä hoitoa, eikä heillä ole aiemmin ollut BRAF-inhibiittorihoitoa. mitattavissa oleva sairaus. Perustason kuvantamisskannausta käytetään.
• Potilaiden on lopetettava aikaisempi kemoterapia tai kohdennettu hoito vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamisen päivää 1 (E+C). Huomautus: potilaat voivat aloittaa tavallisen hoidon encorafenibillä ja setuksimabilla/panitumumabilla (ennen rekisteröintiä enintään 14 päivän ajan).
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava 0 tai 1.[Katso liite 1].
• Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta alla määritellyllä tavalla. Jos laboratorioarvot ovat seulonnassa näiden kynnysarvojen ulkopuolella, uusintalaboratoriot voidaan tehdä 14 päivän kuluessa. Jos laboratorioarvot täyttävät alla kuvatut kriteerit seulonnassa, niitä ei tarvitse toistaa:
• Leukosyytit (WBC) ≥ 3000/mcL
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mcL
• Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl HUOMAA: Tämän saavuttamiseksi sallitaan verensiirrot, mutta enintään 2 yksikköä pRBC:tä edellisten 4 viikon aikana.
• Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 000/mcL Tämän saavuttamiseksi sallitaan verensiirrot, mutta enintään 2 yksikköä verihiutalesiirtoa edellisten 2 viikon aikana
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN tai < 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
• Kreatiniini, TAI 1,5x ULN TAI Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) eGFR on arvioitu GFR laskettuna C-G-kaavalla > 50 ml/min/1,73 m2 Lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = normaalin yläraja.
• Potilailla, joilla on aiemmin ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV), tehokasta antiretroviraalista hoitoa saavilla potilailla on oltava havaitsematon viruskuorma.
• Jos potilaalla on aiemmin ollut krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, HBV-viruskuormaa ei saa olla havaittavissa estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaiden, joilla on aiemmin ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) ohjatun hoidon jälkeinen seuranta aivokuvauksessa ei osoita merkkejä etenemisestä.
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi. Huomautus: Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, eivät ole kelvollisia.
• Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta (FOCBP) vaaditaan negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen annostelun aloittamista. Huomautus: Testi on toistettava, jos sykli 1 päivä1 on yli 3 päivää rekisteröinnin jälkeen. Naiset, jotka eivät ole raskaana, voidaan ottaa mukaan ilman seerumin raskaustestiä, jos he ovat joko kirurgisesti steriilejä tai ovat olleet postmenopausaalisessa ≥ 1 vuoden ajan.
• Encorafenibin ja setuksimabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta.

Tästä syystä ja koska encorafenibi, setuksimabi [C-luokan] aineet sekä muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet voivat olla teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (FOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (vain tehokas ei-hormonaalinen). ehkäisymenetelmät ovat sallittuja mm. estemenetelmä; pidättäytyminen tietoisesta suostumuksesta (vähintään 14 päivää ennen C1D1:tä) tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Jos naispotilas tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä tietoisen suostumuksen jälkeen, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta annon päättymisen jälkeen. HUOMAA: Tutkijan harkinnan mukaan hyväksyttäviin ehkäisymenetelmiin voi kuulua täydellinen pidättäytyminen tapauksissa, joissa potilaan elämäntapa takaa hoitomyöntymisen.

(Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.) HUOMAUTUS: Hormonaaliset menetelmät (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) EIVÄT ole sallittuja ehkäisynä, koska enkorafenibi voi lisätä oraalisten ehkäisytablettien pitoisuutta seerumissa. Huomautus: FOCBP on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

• Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa

• Hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eikä ole siksi ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa yli 12 kuukaudessa).

  • Potilaat, jotka saavat minkä tahansa tyyppistä ja useampaa aikaisempaa syöpähoitoa. Poikkeus: BRAF- tai MEK-estäjät.
  • Kaikki aiemmat syöpähoitoon liittyvät toksisuudet (paitsi hiustenlähtö, neuropatia ja laboratorioarvot, jotka on lueteltu kelpoisuusperusteissa 3.1.6) on oltava luokkaa 1 tai vähemmän haittatapahtumien yleisten termien kriteerien version 5 (CTCAE-versio 5) mukaan hoidon aloitushetkellä (C1D1). Huomautus: Jos potilas saa 14 päivän SOC-hoitoa ja hänellä on myrkyllisyys, hänen sallitaan rekisteröinti, jos myrkyllisyys on selkeästi liitetty tavanomaiseen hoitoon ja vastaavat asiakirjat toimitetaan.
  • Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
  • Potilaiden QTc-ajan tulee olla ≤480 ms EKG:ssä Huomautus: Yksi 12-kytkentäinen EKG on hyväksyttävä.
  • Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, mahalaukun resektio, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta), jotka voivat muuttaa imeytymistä.
  • Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa ≤ 14 päivää ennen suunniteltua hoidon aloituspäivää. Huomautus: potilaat voivat aloittaa normaalihoidon encorafenibillä ja setuksimabilla (ennen rekisteröintiä enintään 14 päivän ajan). Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ts. C1D1 (joka on E+C:n alku)

Potilaat, jotka saavat hoitoa jollakin seuraavista, eivät ole tukikelpoisia:

• Syklinen kemoterapia ajanjaksona, joka oli lyhyempi kuin kyseisen hoidon syklin pituus ennen C1D1-hoitoa (E+C-hoito)
• Biologinen hoito paitsi bevasitsumabi tai aflibersepti, jatkuva tai ajoittainen pienimolekyylinen terapia, ajanjaksolla, joka on < 5 puoliintumisaikaa tai < 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Bevasitsumabi- tai afliberseptihoito < 21 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Sädehoito, joka sisältää > 30 % luuytimestä. Huomautus: Palliatiivinen säteily on sallittu ilmoittautumishetkellä Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus tai selkäytimen kompressiota aiheuttavia etäpesäkkeitä, jotka ovat oireellisia tai hoitamattomia tai epästabiileja ≥ 90 päivään (täytyy dokumentoida kuvantamisella) tai jotka tarvitsevat kortikosteroideja. Potilaat, jotka saavat vakaata kortikosteroidiannosta > 28 päivää enintään prednisonia 10 mg päivässä tai vastaavaa tai jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 7 päivää ennen C1D1:tä (E+C), voidaan ottaa mukaan lääkärin suostumuksella. monitori. Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin hydroksiklorokiini, enkorafenibi tai setuksimabi.

Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4/5:n estäjiä tai indusoijia < 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. [Katso liite 6] Huomautus: Greippiä/greippimehua ja Sevillan appelsiineja ja tähtihedelmiä tulee välttää hoidon aikana. Potilaat, joilla on aiemmin ollut akuutti tai krooninen haimatulehdus. Potilaat, joilla on anamneesissa tai tällä hetkellä merkkejä vakavasta silmäsairaudesta (esim. Verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai RVO:n nykyiset riskitekijät, mukaan lukien hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma historiassa) Potilaat, joilla on ollut tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤ 90 päivää ennen C1D1:tä (E+C-hoidon aloitus), mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia. Samanaikainen hermo-lihashäiriö, joka liittyy kohonneen kreatiinikinaasin (CK) potentiaaliin (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia). Potilaat, joilla tiedetään olevan Gilbertin oireyhtymä tai joilla tiedetään olevan jokin seuraavista genotyypeistä: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 tai UGT1A1*6/*28. Potilaat, joilla on tunnettu psoriaasi tai porfyria. Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jokin seuraavista:

• Aiempi akuutti sydänlihasinfektio, akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) 6 kuukauden aikana ennen C1D1:tä (E+C-hoidon aloitus)
• Jatkuva tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (esim. Aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä
• Hallitsematon verenpainetauti lääkehoidosta huolimatta Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat. Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.