Hydroksyklorokin i kombinasjon med Encorafenib og Cetuximab eller Panitumumab i behandling av metastatisk BRAF-mutert kolorektal kreft refraktær

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet stadium IV kolorektal cancer positiv for BRAF V600E mutasjon og på minst 1 tidligere systemisk behandlingslinje og ikke ha hatt noen tidligere BRAF-hemmerbehandling Pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1 Se avsnitt 7 for evaluering av målbar sykdom. Baseline avbildningsskanning vil bli brukt.
• Pasienter må ha avbrutt tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling minst 14 dager før D1 for start av studiebehandling (E+C). Merk: Pasienter har lov til å starte standardbehandling med Encorafenib og Cetuximab/panitumumab (før registrering i opptil 14 dager).
• Pasienter må være minst 18 år.
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1. [Se vedlegg 1]
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor. Hvis laboratorieverdiene er utenfor disse terskelverdiene ved screening, kan gjentatte laboratorier utføres innen et 14-dagers vindu. Hvis laboratorieverdier oppfyller kriteriene ved screening som beskrevet nedenfor, trenger de ikke å gjentas:
• Leukocytter (WBC) ≥ 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL MERK: Transfusjoner vil tillates for å oppnå dette, men ikke mer enn 2 enheter pRBC de siste 4 ukene.
• Blodplater (PLT) ≥ 100 000/mcL Transfusjoner vil tillates for å oppnå dette, men ikke mer enn 2 enheter blodplatetransfusjon de siste 2 ukene
• Total bilirubin ≤ 1,5 x Institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN, eller < 5x ULN ved levermetastaser.
• Kreatinin, ELLER 1,5x ULN ELLER Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) eGFR er estimert GFR beregnet ved hjelp av C-G-formelen > 50 ml/min/1,73 m2 Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolutt nøytrofiltall; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrense.
• For pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), må infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi ha en uoppdagelig virusmengde.
• For pasienter med en kjent historie med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet.
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre. Merk: Pasienter med klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt er ikke kvalifisert.
• Kvinner i fertil alder (FOCBP) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før start av dosering. Merk: Testen må gjentas hvis syklus 1 dag 1 er mer enn 3 dager fra registrering. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes uten serumgraviditetstest hvis de enten er kirurgisk sterile eller har vært postmenopausale i ≥ 1 år.
• Effekten av Encorafenib og Cetuximab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent.

Av denne grunn og fordi Encorafenib, Cettuximab [Klasse C]-midler samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien kan være teratogene, må kvinner i fertil alder (FOCBP) og menn godta å bruke adekvat prevensjon (bare effektiv ikke-hormonell prevensjonsmetoder er tillatt f.eks. barriere metode; avholdenhet fra tidspunktet for informert samtykke (minst 14 dager før C1D1), for varigheten av studiedeltakelsen og i 4 måneder etter fullført behandling.

Skulle en kvinnelig pasient bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført administrering. MERK: Etter etterforskerens skjønn kan akseptable prevensjonsmetoder inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse.

(Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.) MERK: Hormonbaserte metoder (f.eks. orale prevensjonsmidler) er IKKE tillatt som prevensjon siden encorafenib kan øke serumkonsentrasjonen av p-piller. Merk: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

• Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi

• Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal i > 12 måneder).

  • Pasienter som tar hvilken som helst type og antall tidligere kreftbehandlinger. Unntak: BRAF- eller MEK-hemmere.
  • Alle tidligere anti-kreftbehandlingsrelaterte toksisiteter (unntatt alopecia, nevropati og laboratorieverdier som er oppført i kvalifikasjonskriterier 3.1.6) må være grad 1 eller lavere i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5 (CTCAE versjon5) på tidspunktet for behandlingsstart (C1D1). Merk: Hvis pasienten mottar de 14 dagene med SOC-behandling og har en toksisitet som tilskrives det, vil de få tillatelse til å registrere seg dersom toksisiteten tydelig tilskrives standardbehandlingsbehandling og tilsvarende dokumentasjon er fremlagt.
  • Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
  • Pasienter bør ha et QTc-intervall på ≤480 ms på EKG Merk: Et enkelt 12-avlednings EKG er akseptabelt.
  • Pasienter må kunne svelge og beholde orale medisiner og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert oppkast, malabsorpsjonssyndrom, mageseksjon, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon) som kan endre absorpsjonen.
  • Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling ≤ 14 dager før planlagt behandlingsstartdato. Merk: Pasienter har lov til å starte standardbehandling med Encorafenib og Cetuximab (før registrering i opptil 14 dager). Pasienter som får andre undersøkelsesmidler i minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen, dvs. C1D1 (som er starten på E+C)

Pasienter som får behandling med noe av følgende er ikke kvalifisert:

• Syklisk kjemoterapi innen en tidsperiode som var kortere enn sykluslengden for den behandlingen før C1D1 (E+C-behandling)
• Biologisk terapi unntatt bevacizumab eller aflibercept, kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi, innen en tidsperiode som er < 5 halveringstider eller < 28 dager før start av studiebehandling
• Bevacizumab eller afliberceptbehandling < 21 dager før start av studiebehandling
• Strålebehandling inkludert > 30 % av benmargen. Merk: Palliativ stråling er tillatt ved registreringstidspunktet Pasienter med leptomeningeal sykdom eller metastaser som forårsaker ryggmargskompresjon som er symptomatisk eller ubehandlet eller ikke stabil i ≥ 90 dager (må dokumenteres med bildediagnostikk) eller som krever kortikosteroider. Personer på en stabil dose av kortikosteroider > 28 dager på ikke mer enn prednison 10 mg daglig eller tilsvarende, eller som har vært uten kortikosteroider i minst 7 dager før C1D1 (E+C), kan meldes inn med godkjenning av lege Observere. Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som hydroksyklorokin, encorafenib eller cetuximab.

Pasienter som bruker medikamenter som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 < 7 dager før start av studiebehandling. [Se vedlegg 6] Merk: Grapefrukt/grapefruktjuice og Sevilla-appelsiner og starfruit skal unngås under behandlingen. Pasienter med kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt. Pasienter med historie eller nåværende tegn på alvorlig øyesykdom (f. Retinal Vene Okklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO inkludert ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitet syndromer) Pasienter med historie med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤ 90 dager før C1D1 (start av E+C behandling), inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet kreatinkinase (CK) (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi). Pasienter med kjent historie med Gilberts syndrom eller er kjent for å ha en av følgende genotyper: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 eller UGT1A1*6/*28. Pasienter med kjent psoriasis eller porfyri. Pasienter som har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

• Anamnese med akutt myokardinfeksjon, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), koronar angioplastikk eller stenting) innen 6 måneder før C1D1 (start av E+C-behandling)
• Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (dvs. Grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer. Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.