Idrossiclorochina in combinazione con Encorafenib e Cetuximab o Panitumumab nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico con mutazione BRAF refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma del colon-retto in stadio IV confermato istologicamente positivo per la mutazione BRAF V600E e in almeno 1 precedente linea di terapia sistemica e non hanno avuto alcuna precedente terapia con inibitori di BRAF I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1 Vedere la Sezione 7 per la valutazione di malattia misurabile. Verrà utilizzata la scansione di imaging di base.
• I pazienti devono aver interrotto la precedente chemioterapia o terapia mirata almeno 14 giorni prima del D1 dell'inizio del trattamento in studio (E+C). Nota: i pazienti possono iniziare il trattamento standard di cura con Encorafenib e Cetuximab/panitumumab (prima della registrazione per un massimo di 14 giorni).
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG pari a 0 o 1. [Fare riferimento all'Appendice 1]
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito. Se i valori di laboratorio sono al di fuori di queste soglie allo screening, è possibile ripetere i laboratori entro una finestra di 14 giorni. Se i valori di laboratorio soddisfano i criteri allo screening come delineato di seguito, non è necessario ripeterli:
• Leucociti (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL NOTA: le trasfusioni saranno consentite per raggiungere questo obiettivo, ma non più di 2 unità di globuli rossi nelle 4 settimane precedenti.
• Piastrine (PLT) ≥ 100.000/mcL Le trasfusioni saranno consentite per raggiungere questo obiettivo, ma non più di 2 unità di trasfusione piastrinica nelle 2 settimane precedenti
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x Limite superiore normale istituzionale (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale o < 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
• Creatinina, OPPURE 1,5x ULN OPPURE Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) eGFR è la GFR stimata calcolata con la formula C-G > 50 mL/min/1,73 m2 Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma.
• Per i pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace devono avere una carica virale non rilevabile.
• Per i pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
• Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore. Nota: i pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa l'insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, non sono idonei.
• Le donne in età fertile (FOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Nota: il test dovrà essere ripetuto se il Giorno 1 del ciclo 1 è superiore a 3 giorni dalla registrazione. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza su siero se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥ 1 anno.
• Gli effetti di Encorafenib e Cetuximab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti.

Per questo motivo e poiché gli agenti Encorafenib, Cettuximab [Classe C] e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile (FOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (solo efficaci non ormonali sono consentiti metodi contraccettivi, ad es. metodo barriera; astinenza dal momento del consenso informato (almeno 14 giorni prima di C1D1), per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia.

Se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione. NOTA: a discrezione dello sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisce la compliance.

(L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.) NOTA: i metodi a base ormonale (ad es. Contraccettivi orali) NON sono consentiti come contraccezione poiché encorafenib può aumentare la concentrazione sierica delle pillole contraccettive orali. Nota: una FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

• Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale

• Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per> 12 mesi).

  • Pazienti che assumono qualsiasi tipo e numero di precedenti terapie antitumorali. Eccezione: inibitori BRAF o MEK.
  • Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (eccetto alopecia, neuropatia e valori di laboratorio elencati nei criteri di ammissibilità 3.1.6) deve essere di grado 1 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5 (CTCAE version5) al momento dell'inizio del trattamento (C1D1). Nota: se il paziente sta ricevendo i 14 giorni di trattamento SOC e ha una tossicità attribuita a ciò, sarebbe autorizzato a registrarsi se la tossicità è chiaramente attribuita al trattamento standard di cura e viene fornita la documentazione corrispondente.
  • Se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia
  • I pazienti devono avere un intervallo QTc di ≤480 ms sull'ECG Nota: è accettabile un singolo ECG a 12 derivazioni.
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non devono presentare anomalie gastrointestinali clinicamente significative (ad esempio, malattie ulcerose, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) che possono alterare l'assorbimento.
  • I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia ≤ 14 giorni prima della data di inizio del trattamento pianificata. Nota: i pazienti possono iniziare il trattamento standard di cura con Encorafenib e Cetuximab (prima della registrazione per un massimo di 14 giorni). Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, ad es. C1D1 (che è l'inizio di E+C)

I pazienti che ricevono un trattamento con uno dei seguenti non sono ammissibili:

• Chemioterapia ciclica entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo per quel trattamento prima del C1D1 (trattamento E+C)
• Terapia biologica ad eccezione di bevacizumab o aflibercept, terapie a piccole molecole continue o intermittenti, entro un periodo di tempo < 5 emivite o < 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Terapia con bevacizumab o aflibercept < 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Radioterapia che include > 30% del midollo osseo. Nota: le radiazioni palliative sono consentite al momento dell'arruolamento Pazienti con malattia leptomeningea o metastasi che causano compressione del midollo spinale che sono sintomatici o non trattati o non stabili per ≥ 90 giorni (devono essere documentati mediante imaging) o che richiedono corticosteroidi. Soggetti con una dose stabile di corticosteroidi > 28 giorni non superiore a 10 mg di prednisone al giorno o equivalente, o che non hanno assunto corticosteroidi per almeno 7 giorni prima di C1D1 (E+C), possono essere arruolati con l'approvazione del medico tenere sotto controllo. Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a idrossiclorochina, encorafenib o cetuximab.

- Pazienti che utilizzano farmaci che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 < 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. [Fare riferimento all'Appendice 6] Nota: durante il trattamento devono essere evitati pompelmo/succo di pompelmo, arance di Siviglia e carambola. Pazienti con anamnesi nota di pancreatite acuta o cronica. Pazienti con anamnesi o evidenza attuale di grave malattia oculare (ad es. Occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità) Pazienti con anamnesi di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 90 giorni prima di C1D1 (inizio del trattamento E+C), inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di creatina chinasi (CK) elevata (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale). Pazienti con anamnesi nota di sindrome di Gilbert o che presentano uno dei seguenti genotipi: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28. Pazienti con psoriasi nota o porfiria. Pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata che include, ma non si limita a uno dei seguenti:

• Storia di infezione miocardica acuta, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass aorto-coronarico (CABG), angioplastica coronarica o impianto di stent) nei 6 mesi precedenti a C1D1 (inizio del trattamento E+C)
• Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (es. Grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento medico Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.