Гидроксихлорохин в комбинации с энкорафенибом и цетуксимабом или панитумумабом в лечении рефрактерного метастатического колоректального рака с мутацией BRAF

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный колоректальный рак IV стадии с положительной реакцией на мутацию BRAF V600E и получать по крайней мере 1 предшествующую линию системной терапии и не проходили предшествующую терапию ингибиторами BRAF Пациенты должны иметь измеримое заболевание, как определено в RECIST 1.1 измеримое заболевание. Будет использоваться фоновое сканирование изображений.
• Пациенты должны были прекратить предшествующую химиотерапию или таргетную терапию по крайней мере за 14 дней до D1 начала исследуемого лечения (E+C). Примечание: пациентам разрешается начинать стандартное лечение энкорафенибом и цетуксимабом/панитумумабом (до регистрации на срок до 14 дней).
• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1. [См. Приложение 1].
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже. Если лабораторные значения выходят за эти пороговые значения при скрининге, повторные анализы могут быть выполнены в течение 14 дней. Если лабораторные значения соответствуют критериям при скрининге, как указано ниже, их не нужно повторять:
• Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл ПРИМЕЧАНИЕ. Для достижения этого будут разрешены переливания, но не более 2 единиц pRBC за предшествующие 4 недели.
• Тромбоциты (PLT) ≥ 100 000/мкл. Для достижения этого будут разрешены переливания крови, но не более 2 единиц переливания тромбоцитов за предшествующие 2 недели.
• Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН учреждения или < 5 x ULN при наличии метастазов в печени.
• Креатинин, OR 1,5x ULN OR Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рСКФ оценивается СКФ, рассчитанная по формуле C-G > 50 мл/мин/1,73 m2 Сокращения: АЛТ = аланинаминотрансфераза; ANC = абсолютное количество нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.
• Для пациентов с известным анамнезом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку.
• У пациентов с известным хроническим гепатитом В (ВГВ) в анамнезе вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше. Примечание. Пациенты с клинически значимым заболеванием сердца, включая сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, не подходят.
• Женщины детородного возраста (FOCBP) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала приема препарата. Примечание. Тест необходимо будет повторить, если цикл 1, день 1, составляет более 3 дней с момента регистрации. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены без сывороточного теста на беременность, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года.
• Влияние энкорафениба и цетуксимаба на развивающийся плод человека неизвестно.

По этой причине, а также из-за того, что энкорафениб, цеттуксимаб [класс C], а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (только эффективные негормональные средства). разрешены методы контрацепции, например. барьерный метод; воздержание с момента информированного согласия (по крайней мере, за 14 дней до C1D1), на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения терапии.

Если женщина-пациент забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента информированного согласия, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема. ПРИМЕЧАНИЕ. По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациента обеспечивает соблюдение режима.

(Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.) ПРИМЕЧАНИЕ. Гормональные методы (например, оральные контрацептивы) НЕ разрешены в качестве контрацепции, поскольку энкорафениб может повышать концентрацию оральных контрацептивов в сыворотке крови. Примечание. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

• Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии

• Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев).

  • Пациенты, принимающие любой тип и количество предшествующих противоопухолевых терапий. Исключение: ингибиторы BRAF или MEK.
  • Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции, невропатии и лабораторных показателей, перечисленных в Критериях приемлемости 3.1.6) должен иметь степень 1 или ниже в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 5 (CTCAE, версия 5) на момент начала лечения (C1D1). Примечание. Если пациент получает 14-дневное лечение SOC и у него имеется связанная с этим токсичность, ему будет разрешено зарегистрироваться, если токсичность явно связана со стандартным лечением и предоставлена ​​соответствующая документация.
  • Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
  • Пациенты должны иметь интервал QTc ≤480 мс на ЭКГ. Примечание: приемлема ЭКГ в 12 отведениях.
  • Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь и не должны иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий (например, язвенных заболеваний, неконтролируемой рвоты, синдрома мальабсорбции, резекции желудка, резекции тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции), которые могут изменить абсорбцию.
  • Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию ≤ 14 дней до запланированной даты начала лечения. Примечание: пациентам разрешается начинать стандартное лечение энкорафенибом и цетуксимабом (до регистрации на срок до 14 дней). Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты не менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, т.е. C1D1 (начало E+C)

Пациенты, получающие лечение любым из следующих заболеваний, не имеют права:

• Циклическая химиотерапия в течение периода времени, который был короче продолжительности цикла для этого лечения до C1D1 (лечение E+C)
• Биологическая терапия, за исключением бевацизумаба или афлиберцепта, непрерывная или прерывистая терапия низкомолекулярными препаратами в течение периода времени, который составляет < 5 периодов полувыведения или < 28 дней до начала исследуемого лечения
• Терапия бевацизумабом или афлиберцептом менее чем за 21 день до начала исследуемого лечения
• Лучевая терапия, включающая > 30% костного мозга. Примечание. Паллиативная лучевая терапия разрешена при включении в исследование. Пациенты с лептоменингеальной болезнью или метастазами, вызывающими компрессию спинного мозга, которые проявляют симптомы, не лечатся или не стабильны в течение ≥ 90 дней (должно быть подтверждено визуализацией) или нуждаются в кортикостероидах. Субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 28 дней, не более 10 мг преднизолона в день или его эквивалент, или не принимавшие кортикостероиды в течение по крайней мере 7 дней до C1D1 (E+C), могут быть включены в исследование с одобрения медицинского монитор. Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с гидроксихлорохином, энкорафенибом или цетуксимабом.

Пациенты, принимающие какие-либо лекарства, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5, менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения. [См. Приложение 6] Примечание. Во время лечения следует избегать употребления грейпфрута/грейпфрутового сока, а также севильских апельсинов и карамболы. Пациенты с известным анамнезом острого или хронического панкреатита. Пациенты с историей или текущими признаками тяжелого заболевания глаз (например, Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) или текущие факторы риска ОВС, включая неконтролируемую глаукому или внутриглазную гипертензию, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе) транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с потенциальным повышением уровня креатинкиназы (КК) (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия). Пациенты с известной историей синдрома Жильбера или имеющие любой из следующих генотипов: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 или UGT1A1*6/*28. Пациенты с известным псориазом или порфирией. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, но не ограничиваясь любым из следующего:

• История острой инфекции миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование (АКШ), коронарную ангиопластику или стентирование) в течение 6 месяцев до C1D1 (начало лечения E+C)
• Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), наличие в анамнезе или текущих данных о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на медикаментозное лечение Беременные или кормящие женщины. Пациенты с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.