Hydroksychlorochina w skojarzeniu z enkorafenibem i cetuksymabem lub panitumumabem w leczeniu opornego na leczenie raka jelita grubego z mutacją BRAF z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania z obecnością mutacji BRAF V600E i muszą być w trakcie co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego oraz nie byli wcześniej leczeni żadnym inhibitorem BRAF. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1. Ocena mierzalna choroba. Zostanie użyte podstawowe skanowanie obrazowe.
• Pacjenci muszą przerwać wcześniejszą chemioterapię lub terapię celowaną co najmniej 14 dni przed D1 rozpoczęcia leczenia w ramach badania (E+C). Uwaga: pacjenci mogą rozpocząć standardowe leczenie enkorafenibem i cetuksymabem/panitumumabem (przed rejestracją do 14 dni).
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1. [Patrz Załącznik 1]
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej. Jeśli wartości laboratoryjne wykraczają poza te progi podczas badania przesiewowego, można powtórzyć badania laboratoryjne w ciągu 14 dni. Jeśli wartości laboratoryjne spełniają kryteria przesiewowe określone poniżej, nie trzeba ich powtarzać:
• Leukocyty (WBC) ≥ 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ml
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL UWAGA: Transfuzje będą dozwolone w celu osiągnięcia tego celu, ale nie więcej niż 2 jednostki pRBC w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Płytki krwi (PLT) ≥ 100 000/mc Aby to osiągnąć, dozwolone są transfuzje, ale nie więcej niż 2 jednostki transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w placówce
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN w placówce lub < 5 x ULN w obecności przerzutów do wątroby.
• Kreatynina, OR 1,5x GGN LUB Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) eGFR to szacowany GFR obliczony ze wzoru C-G > 50 ml/min/1,73 m2 Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; AST = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
• W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zakażeni pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej muszą mieć niewykrywalne miano wirusa.
• W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej. Uwaga: Pacjenci z klinicznie istotną chorobą serca, w tym z niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association, nie kwalifikują się.
• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Uwaga: Test należy powtórzyć, jeśli do dnia 1 cyklu 1 upłynęło więcej niż 3 dni od rejestracji. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone bez testu ciążowego z surowicy, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok.
• Wpływ enkorafenibu i cetuksymabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany.

Z tego powodu oraz ponieważ enkorafenib, cetuksymab [klasa C], jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (tylko skuteczne niehormonalne dozwolone są metody antykoncepcji, m.in. metoda barierowa; abstynencja od momentu wyrażenia świadomej zgody (co najmniej 14 dni przed C1D1), na czas udziału w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu terapii.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania. UWAGA: Według uznania badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń.

(Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji). UWAGA: Metody hormonalne (np. doustne środki antykoncepcyjne) NIE są dozwolone jako antykoncepcja, ponieważ enkorafenib może zwiększać stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych w surowicy. Uwaga: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

• Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników

• Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy).

  • Pacjenci przyjmujący jakikolwiek rodzaj i liczbę wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych. Wyjątek: inhibitory BRAF lub MEK.
  • Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia, neuropatii i wartości laboratoryjnych wymienionych w Kryteriach kwalifikacji 3.1.6) musi być stopnia 1. lub niższego według Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5 (CTCAE wersja 5) w momencie rozpoczęcia leczenia (C1D1). Uwaga: Jeśli pacjent otrzymuje 14-dniowe leczenie SOC i ma przypisaną toksyczność, będzie mógł się zarejestrować, jeśli toksyczność jest wyraźnie przypisana do standardowego leczenia i dostarczona zostanie odpowiednia dokumentacja.
  • Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
  • W badaniu EKG odstęp QTc u pacjentów powinien wynosić ≤480 ms. Uwaga: dopuszczalne jest pojedyncze 12-odprowadzeniowe EKG.
  • Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne i nie mogą mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym), które mogą wpływać na wchłanianie.
  • Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię ≤ 14 dni przed planowanym terminem rozpoczęcia leczenia. Uwaga: pacjenci mogą rozpocząć standardowe leczenie enkorafenibem i cetuksymabem (przed rejestracją do 14 dni). Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, tj. C1D1 (który jest początkiem E+C)

Nie kwalifikują się pacjenci otrzymujący leczenie z powodu któregokolwiek z poniższych:

• Cykliczna chemioterapia w okresie krótszym niż długość cyklu dla tego leczenia przed C1D1 (leczenie E+C)
• Terapia biologiczna z wyjątkiem bewacyzumabu lub afliberceptu, ciągłych lub przerywanych leków małocząsteczkowych, w okresie < 5 okresów półtrwania lub < 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Terapia bewacizumabem lub afliberceptem < 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Radioterapia obejmująca > 30% szpiku kostnego. Uwaga: Radioterapia paliatywna jest dozwolona w momencie rekrutacji Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutami powodującymi ucisk rdzenia kręgowego, którzy są objawowi lub nieleczeni lub niestabilni przez ≥ 90 dni (musi to być udokumentowane obrazowaniem) lub wymagający kortykosteroidów. Pacjenci otrzymujący stabilną dawkę kortykosteroidów > 28 dni, nie większą niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawkę, lub którzy nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed wystąpieniem C1D1 (E+C), mogą zostać włączeni do badania za zgodą lekarza monitor. Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do hydroksychlorochiny, enkorafenibu lub cetuksymabu.

Pacjenci stosujący jakiekolwiek leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 < 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. [Patrz Załącznik 6] Uwaga: Podczas leczenia należy unikać grejpfruta/soku grejpfrutowego oraz sewilskich pomarańczy i gwiezdnych owoców. Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pacjenci z historią lub aktualnymi dowodami ciężkiej choroby oczu (np. Okluzja żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO, w tym niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie) Pacjenci z epizodami zakrzepowo-zatorowymi lub naczyniowo-mózgowymi w wywiadzie ≤ 90 dni przed C1D1 (rozpoczęcie leczenia E+C), w tym przemijające ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjalnym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni). Pacjenci z rozpoznaną historią zespołu Gilberta lub z jednym z następujących genotypów: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 lub UGT1A1*6/*28. Pacjenci z rozpoznaną łuszczycą lub porfirią. Pacjenci, u których występuje niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

• Historia ostrego zakażenia mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), angioplastyki wieńcowej lub stentowania) w ciągu 6 miesięcy przed C1D1 (rozpoczęcie leczenia E+C)
• Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (tj. Stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo leczenia farmakologicznego Kobiety ciężarne lub karmiące piersią. Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.