Hydroxychloroquine in combinatie met Encorafenib en Cetuximab of Panitumumab bij de behandeling van gemetastaseerde BRAF-gemuteerde refractaire colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde stadium IV colorectale kanker hebben die positief is voor BRAF V600E-mutatie en op ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie hebben gestaan ​​en geen eerdere behandeling met BRAF-remmers hebben gehad Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 Zie rubriek 7 voor de evaluatie van meetbare ziekte. Baseline imaging scan zal worden gebruikt.
• Patiënten moeten eerdere chemotherapie of gerichte therapie hebben gestaakt ten minste 14 dagen voorafgaand aan D1 van het starten van de onderzoeksbehandeling (E+C). Opmerking: patiënten mogen de standaardbehandeling starten met Encorafenib en Cetuximab/panitumumab (voorafgaand aan registratie tot 14 dagen).
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 vertonen. [Zie bijlage 1]
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Als de laboratoriumwaarden bij de screening buiten deze drempels vallen, kunnen herhaallabs binnen 14 dagen worden uitgevoerd. Als de laboratoriumwaarden bij de screening voldoen aan de criteria zoals hieronder beschreven, hoeven ze niet te worden herhaald:
• Leukocyten (WBC) ≥ 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcl
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL OPMERKING: Transfusies zijn toegestaan ​​om dit te bereiken, maar niet meer dan 2 eenheden pRBC in de voorgaande 4 weken.
• Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100.000/mcL Transfusies zijn toegestaan ​​om dit te bereiken, maar niet meer dan 2 eenheden bloedplaatjestransfusie in de voorgaande 2 weken
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x Institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN, of < 5x ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
• Creatinine, OF 1,5x ULN OF Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) eGFR is geschatte GFR berekend met de C-G-formule > 50 ml/min/1,73 m2 Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; AST = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van normaal.
• Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geldt dat geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen, een niet-detecteerbare virale lading moeten hebben.
• Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie het natuurlijke verloop of de behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn. Opmerking: Patiënten met een klinisch significante hartaandoening, waaronder hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association, komen niet in aanmerking.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de dosering een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Opmerking: de test moet worden herhaald als cyclus 1 dag 1 meer dan 3 dagen na registratie is. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen zonder serumzwangerschapstest als ze chirurgisch steriel zijn of ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn.
• De effecten van Encorafenib en Cetuximab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend.

Om deze reden en omdat Encorafenib, Cettuximab [Klasse C]-middelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (alleen effectieve niet-hormonale anticonceptie). anticonceptiemethoden zijn toegestaan, b.v. barrière methode; onthouding van het moment van geïnformeerde toestemming (minstens 14 dagen voorafgaand aan C1D1), voor de duur van studiedeelname en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie.

Als een vrouwelijke patiënte zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening. OPMERKING: Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvaardbare anticonceptiemethoden totale onthouding omvatten in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt therapietrouw verzekert.

(Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.) OPMERKING: Op hormonen gebaseerde methoden (bijv. orale anticonceptiva) zijn NIET toegestaan ​​als anticonceptie Aangezien encorafenib de serumconcentratie van orale anticonceptiepillen kan verhogen. Opmerking: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan

• Heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruaties gehad (en is daarom gedurende meer dan 12 maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest).

  • Patiënten die elk type en aantal eerdere antikankertherapieën gebruiken. Uitzondering: BRAF- of MEK-remmers.
  • Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia, neuropathie en laboratoriumwaarden zoals vermeld in Geschiktheidscriteria 3.1.6) moet Graad 1 of lager zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5 (CTCAE versie 5) op het moment dat de behandeling wordt gestart (C1D1). Opmerking: Als de patiënt de 14 dagen van de SOC-behandeling krijgt en er een toxiciteit aan wordt toegeschreven, mogen ze zich registreren als de toxiciteit duidelijk wordt toegeschreven aan de standaardbehandeling en de bijbehorende documentatie wordt verstrekt.
  • Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
  • Patiënten moeten een QTc-interval van ≤480 ms op het ECG hebben. Opmerking: Een enkel ECG met 12 afleidingen is acceptabel.
  • Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, maagresectie, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie) die de absorptie kunnen beïnvloeden.
  • Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad ≤ 14 dagen voorafgaand aan de geplande startdatum van de behandeling. Let op: patiënten mogen de standaardbehandeling met Encorafenib en Cetuximab starten (voorafgaand aan registratie gedurende maximaal 14 dagen). Patiënten die gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, d.w.z. C1D1 (dat is het begin van E+C)

Patiënten die worden behandeld met een van de volgende aandoeningen komen niet in aanmerking:

• Cyclische chemotherapie binnen een tijdsperiode die korter was dan de cyclusduur voor die behandeling voorafgaand aan C1D1 (E+C-behandeling)
• Biologische therapie behalve bevacizumab of aflibercept, continue of intermitterende therapieën met kleine moleculen, binnen een tijdsperiode van < 5 halfwaardetijden of < 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met bevacizumab of aflibercept < 21 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
• Bestralingstherapie inclusief > 30% van het beenmerg. Opmerking: Palliatieve bestraling is toegestaan ​​op het moment van inschrijving Patiënten met leptomeningeale ziekte of metastasen die compressie van het ruggenmerg veroorzaken die symptomatisch of onbehandeld zijn of niet stabiel zijn gedurende ≥ 90 dagen (moet worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming) of die corticosteroïden nodig hebben. Proefpersonen op een stabiele dosis corticosteroïden > 28 dagen van niet meer dan prednison 10 mg per dag of het equivalent, of die geen corticosteroïden meer dan 7 dagen vóór C1D1 (E+C) hebben gebruikt, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische toezicht houden op. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als hydroxychloroquine, encorafenib of cetuximab.

Patiënten die medicijnen gebruiken die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 < 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. [Zie bijlage 6] Opmerking: Grapefruit/grapefruitsap en Sevilla-sinaasappels en stervruchten dienen tijdens de behandeling te worden vermeden. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis. Patiënten met een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een ernstige oogaandoening (bijv. Retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO waaronder ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen) Patiënten met voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤ 90 dagen voorafgaand aan C1D1 (start van E+C-behandeling), inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, diepe veneuze trombose of longembolie. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met het potentieel van verhoogde creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie). Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert of van wie bekend is dat ze een van de volgende genotypen hebben: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 of UGT1A1*6/*28. Patiënten met bekende psoriasis of porfyrie. Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

• Voorgeschiedenis van acute myocardinfectie, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina, coronaire bypasstransplantaat (CABG), coronaire angioplastiek of stenting) binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1 (start van E+C-behandeling)
• Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
• Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. Graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of actueel bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks medische behandeling Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.