Hidroxicloroquina em combinação com encorafenibe e cetuximabe ou panitumumabe no tratamento de câncer colorretal metastático com mutação BRAF refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer colorretal em estágio IV confirmado histologicamente positivo para a mutação BRAF V600E e em pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica e não ter recebido nenhuma terapia anterior com inibidor de BRAF. doença mensurável. A varredura de imagem de linha de base será usada.
• Os pacientes devem ter descontinuado a quimioterapia anterior ou a terapia direcionada pelo menos 14 dias antes do D1 do início do tratamento do estudo (E+C). Observação: os pacientes podem iniciar o tratamento padrão com Encorafenibe e Cetuximabe/panitumumabe (antes do registro por até 14 dias).
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho ECOG de 0 ou 1. [Consulte o Apêndice 1]
• Os pacientes devem ter função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo. Se os valores laboratoriais estiverem fora desses limites na triagem, exames laboratoriais repetidos podem ser feitos em uma janela de 14 dias. Se os valores de laboratório atenderem aos critérios de triagem conforme delineado abaixo, eles não precisam ser repetidos:
• Leucócitos (WBC) ≥ 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL OBSERVAÇÃO: As transfusões serão permitidas para alcançar isso, mas não mais do que 2 unidades de pRBC nas 4 semanas anteriores.
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mcL As transfusões serão permitidas para alcançar isso, mas não mais do que 2 unidades de transfusão de plaquetas nas 2 semanas anteriores
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional ou < 5x LSN na presença de metástases hepáticas.
• Creatinina, OU 1,5x LSN OU taxa de filtração glomerular (GFR) eGFR é GFR estimado calculado pela fórmula C-G > 50 mL/min/1,73 m2 Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior do normal.
• Para pacientes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), os pacientes infectados em terapia anti-retroviral eficaz devem ter uma carga viral indetectável.
• Para pacientes com histórico conhecido de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior. Nota: Pacientes com doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association não são elegíveis.
• As fêmeas em idade fértil (FOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem. Observação: O teste terá que ser repetido se o Ciclo 1 Dia 1 for superior a 3 dias a partir do registro. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez sérico se forem cirurgicamente estéreis ou se estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano.
• Os efeitos de Encorafenibe e Cetuximabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos.

Por esta razão e porque Encorafenib, Cettuximab [Classe C] agentes, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (apenas eficaz não-hormonal métodos de contracepção são permitidos, por ex. método de barreira; abstinência de tempo de consentimento informado (pelo menos 14 dias antes de C1D1), durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da terapia.

Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada desde o momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração. NOTA: A critério do investigador, métodos de contracepção aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão.

(A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.) NOTA: Métodos baseados em hormônios (por exemplo, contraceptivos orais) NÃO são permitidos como contracepção, pois o encorafenibe pode aumentar a concentração sérica de pílulas anticoncepcionais orais. Nota: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral

• Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses).

  • Pacientes que tomam qualquer tipo e número de terapias anticancerígenas anteriores. Exceção: inibidores BRAF ou MEK.
  • Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anti-câncer (exceto alopecia, neuropatia e valores laboratoriais conforme listado nos Critérios de Elegibilidade 3.1.6) deve ser de Grau 1 ou inferior de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos versão 5 (CTCAE versão 5) no momento do início do tratamento (C1D1). Nota: Se o paciente estiver recebendo os 14 dias de tratamento SOC e tiver uma toxicidade atribuída a isso, ele poderá se registrar se a toxicidade for claramente atribuída ao tratamento padrão e a documentação correspondente for fornecida.
  • Se o paciente recebeu cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
  • Os pacientes devem ter um intervalo QTc de ≤480 ms no EKG Nota: Um único EKG de 12 derivações é aceitável.
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral e não devem apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do estômago, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal) que possam alterar a absorção.
  • Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia ≤ 14 dias antes da data planejada de início do tratamento. Observação: os pacientes podem iniciar o tratamento padrão com Encorafenibe e Cetuximabe (antes do registro por até 14 dias). Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou seja, C1D1 (que é o início de E+C)

Os pacientes que recebem tratamento com qualquer um dos seguintes não são elegíveis:

• Quimioterapia cíclica dentro de um período de tempo menor do que a duração do ciclo para esse tratamento antes de C1D1 (tratamento E+C)
• Terapia biológica, exceto bevacizumabe ou aflibercept, terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas, dentro de um período de tempo < 5 meias-vidas ou < 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Terapia com bevacizumabe ou aflibercept < 21 dias antes do início do tratamento do estudo
• Radioterapia incluindo > 30% da medula óssea. Nota: Radiação paliativa é permitida no momento da inscrição Pacientes com doença leptomeníngea ou metástases causando compressão da medula espinhal que são sintomáticos ou não tratados ou não estáveis ​​por ≥ 90 dias (deve ser documentado por imagem) ou que requerem corticosteroides. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides > 28 dias de não mais que prednisona 10 mg por dia ou equivalente, ou que estejam sem corticosteróides por pelo menos 7 dias antes de C1D1 (E+C), podem ser inscritos com a aprovação do médico monitor. Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à hidroxicloroquina, encorafenibe ou cetuximabe.

Pacientes em uso de medicamentos que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 < 7 dias antes do início do tratamento do estudo. [Consulte o Apêndice 6] Nota: Toranja/sumo de toranja, laranjas de Sevilha e carambola devem ser evitadas durante o tratamento. Pacientes com história conhecida de pancreatite aguda ou crônica. Pacientes com histórico ou evidência atual de doença ocular grave (p. Oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO, incluindo glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade) ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de elevação da Creatina Quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal). Pacientes com história conhecida de síndrome de Gilbert ou com qualquer um dos seguintes genótipos: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 ou UGT1A1*6/*28. Pacientes com psoríase ou porfiria conhecida. Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros:

• História de infecção miocárdica aguda, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização miocárdica (CABG), angioplastia coronária ou stent) dentro de 6 meses antes de C1D1 (início do tratamento E+C)
• Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (i.e. Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.