Hydroxychlorochin v kombinaci s enkorafenibem a cetuximabem nebo panitumumabem v léčbě metastatického BRAF-mutovaného kolorektálního karcinomu refrakterního

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené stadium IV kolorektálního karcinomu pozitivní na mutaci BRAF V600E a na alespoň 1 předchozí linii systémové terapie a neprodělali žádnou předchozí léčbu inhibitory BRAF Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 Vyhodnocení viz část 7 měřitelné onemocnění. Bude použito skenování základního zobrazení.
• Pacienti musí přerušit předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii nejméně 14 dní před D1 zahájením studijní léčby (E+C). Poznámka: pacientům je povoleno zahájit standardní léčbu encorafenibem a cetuximabem/panitumumabem (před registrací po dobu až 14 dnů).
• Pacienti musí být starší 18 let.
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 [Viz dodatek 1].
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Pokud jsou laboratorní hodnoty při screeningu mimo tyto prahové hodnoty, lze opakovat laboratoře během 14denního okna. Pokud laboratorní hodnoty splňují kritéria při screeningu, jak je uvedeno níže, není třeba je opakovat:
• Leukocyty (WBC) ≥ 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl POZNÁMKA: K dosažení tohoto cíle budou povoleny transfuze, ale ne více než 2 jednotky pRBC za předchozí 4 týdny.
• Krevní destičky (PLT) ≥ 100 000/mcL K dosažení tohoto cíle budou povoleny transfuze, ale ne více než 2 jednotky transfuze krevních destiček za předchozí 2 týdny
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní ULN nebo < 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
• Kreatinin, NEBO 1,5x ULN NEBO Rychlost glomerulární filtrace (GFR) eGFR je odhadovaná GFR vypočtená podle vzorce C-G > 50 ml/min/1,73 m2 Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu.
• U pacientů se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) musí mít infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové léčbě nedetekovatelnou virovou zátěž.
• U pacientů se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
• Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší. Poznámka: Pacienti s klinicky významným srdečním onemocněním, včetně srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nejsou způsobilí.
• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením podávání. Poznámka: Test bude nutné opakovat, pokud je cyklus 1 den 1 více než 3 dny od registrace. Ženy, které nemohou otěhotnět, mohou být zařazeny bez sérového těhotenského testu, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok.
• Účinky Encorafenibu a Cetuximabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.

Z tohoto důvodu a protože látky Encorafenib, Cettuximab [třída C], stejně jako další terapeutické látky použité v této studii mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (pouze účinné nehormonální jsou povoleny metody antikoncepce, např. bariérová metoda; abstinence od doby informovaného souhlasu (alespoň 14 dní před C1D1), po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po dokončení terapie.

Pokud pacientka otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání. POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje komplianci.

(Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.) POZNÁMKA: Hormonální metody (např. perorální antikoncepce) NEJSOU povoleny jako antikoncepce, protože enkorafenib může zvýšit sérovou koncentraci perorálních antikoncepčních pilulek. Poznámka: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii

• Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců).

  • Pacienti užívající jakýkoli typ a počet předchozích protinádorových terapií. Výjimka: inhibitory BRAF nebo MEK.
  • Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie, neuropatie a laboratorních hodnot uvedených v Kritériích způsobilosti 3.1.6) musí mít v době zahájení léčby (C1D1) stupeň 1 nebo nižší podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 5 (CTCAE verze 5). Poznámka: Pokud pacient dostává 14denní léčbu SOC a má k tomu přiřazenou toxicitu, bude mu povoleno se zaregistrovat, pokud je toxicita jasně přisouzena standardní péči a je poskytnuta odpovídající dokumentace.
  • Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
  • Pacienti by měli mít na EKG interval QTc ≤ 480 ms. Poznámka: Je přijatelné jediné 12svodové EKG.
  • Pacienti musí být schopni polknout a udržet si perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce žaludku, resekce tenkého střeva se sníženou intestinální absorpcí), které by mohly změnit absorpci.
  • Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii ≤ 14 dní před plánovaným datem zahájení léčby. Poznámka: pacientům je povoleno zahájit standardní léčbu encorafenibem a cetuximabem (před registrací po dobu až 14 dnů). Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby, tj. C1D1 (což je začátek E+C)

Pacienti, kteří jsou léčeni některým z následujících léků, nejsou způsobilí:

• Cyklická chemoterapie v časovém období, které bylo kratší než délka cyklu pro tuto léčbu před C1D1 (léčba E+C)
• Biologická léčba s výjimkou bevacizumabu nebo afliberceptu, kontinuální nebo intermitentní léčiva s malou molekulou, v časovém období, které je < 5 poločasů nebo < 28 dní před zahájením léčby ve studii
• Léčba bevacizumabem nebo afliberceptem < 21 dní před zahájením studijní léčby
• Radiační terapie zahrnující > 30 % kostní dřeně. Poznámka: Paliativní záření je povoleno v době zařazení do studie Pacienti s leptomeningeálním onemocněním nebo metastázami způsobujícími kompresi míchy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu ≥ 90 dnů (musí být dokumentováno zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy. Subjekty, které užívají stabilní dávku kortikosteroidů > 28 dní ne více než 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, nebo kteří neužívali kortikosteroidy alespoň 7 dní před C1D1 (E+C), mohou být zapsáni se souhlasem lékaře. monitor. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako hydroxychlorochin, enkorafenib nebo cetuximab.

Pacienti užívající jakékoli léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 < 7 dní před zahájením studijní léčby. [Viz příloha 6] Poznámka: Během léčby je třeba se vyvarovat grapefruitu/grepové šťávy a sevillských pomerančů a hvězdic. Pacienti se známou anamnézou akutní nebo chronické pankreatitidy. Pacienti s anamnézou nebo současnými známkami závažného očního onemocnění (např. Okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO včetně nekontrolovaného glaukomu nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo syndromů hyperkoagulace) Pacienti s tromboembolickými nebo cerebrovaskulárními příhodami v anamnéze ≤ 90 dní před C1D1 (zahájení léčby E+C), včetně přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena s potenciálem zvýšené kreatinkinázy (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie). Pacienti se známou anamnézou Gilbertova syndromu nebo s některým z následujících genotypů: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 nebo UGT1A1*6/*28. Pacienti se známou psoriázou nebo porfyrií. Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

• Akutní infekce myokardu v anamnéze, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), koronární angioplastiky nebo stentování) během 6 měsíců před C1D1 (zahájení léčby E+C)
• Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo poruchy vedení
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařské léčbě Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.