再発膠芽腫に対する Tris-CAR-T 細胞療法
再発膠芽腫に対する自己 Tris-CAR-T 細胞局所免疫療法の第 1 相試験
これは再発性神経膠芽腫の局所領域養子療法の第 1 相試験であり、腫瘍内に事前に留置されたカテーテルである Ommaya リザーバーによって送達され、二重標的切断型 IL7Ra 修飾キメラ抗原受容体 (CAR) を発現するようレンチウイルス形質導入された自家末梢血 T 細胞を使用します。切除腔。 再発膠芽腫の患者は、自宅の施設または北京天壇病院で、外科的治療と標的発現の病理学的検査を受けます。 腫瘍が標的陽性であり、患者が他のすべての適格基準を満たし、除外基準のいずれも満たしていない場合、Ommaya リザーバー移植が行われ、その後末梢血単核細胞 (PBMC) が収集されます。 T 細胞は、PBMC サンプルから分離され、第 4 世代の CAR-T 細胞である Tris-CAR-T 細胞にバイオエンジニアリングされます。 Ommaya リザーバーが移植された受信者は、3 つのコースに割り当てられます。 最初の 2 人の患者は低用量群に割り当てられ、Ommaya リザーバーを介して自己 Tris-CAR-T 細胞を 1 回投与します。 2 番目の 2 人の患者は高用量群に割り当てられ、Ommaya リザーバーを介して自己 Tris-CAR-T 細胞を 1 回投与します。 最後の 4 人の患者は複数回投与群に割り当てられ、最大 8 週間、自己 Tris-CAR-T 細胞を毎週投与されます。 すべての患者は、CAR-T細胞の効果を評価するためのMRI、副作用を評価するための身体検査、脳脊髄液サイトカインアッセイなどの研究を受けます。 すべての患者は長期の追跡調査を受ける。
仮説は、3 つのコースすべてを完了するのに十分な量の Tris-CAR-T 細胞を製造できるというものです。 もう 1 つの仮説は、Tris-CAR-T 細胞を Ommaya リザーバーを介して安全かつ効果的に投与し、CAR-T 細胞が研究に登録された各患者の腫瘍細胞と直接相互作用できるようにするというものです。 この研究の主な目的は、Tris-CAR-T 投与の安全性を評価することです。 この研究の二次的な目的には、脳脊髄液および末梢血内のCAR-T細胞分布、CAR-T細胞注入後の腫瘍の進行を評価すること、および複数の時点からの組織サンプルが利用可能な場合は、標的発現の程度も評価することが含まれます。診断時と再発または進行時のサンプルの生物学的特徴。
調査の概要
詳細な説明
2 つの逆相関ターゲットである CD44 と CD133 の両方をターゲットとする自家 Tris-CAR-T 細胞は、切り捨てられた IL7Ra を CAR 分子の細胞内ドメインに導入し、以前の研究で理想的な生存率と腫瘍抑制を示しました。 この臨床試験では、細胞の安全性と動態がテストされます。
すべての患者は、CAR-T 細胞注入の前に、腫瘍切除腔に Ommaya リザーバーを持っている必要があります。 Ommaya リザーバーの配置は、手術によって行われます。
自己 Tris-CAR-T 細胞は、CliniMACS Instrument (Miltenyi Biotec) を介して製造されます。 細胞は凍結保存され、患者に注入されます。 各点滴には 5 ～ 10 分かかります。 その後、最初の注入後、少なくとも 3 日間は病院で患者を監視します。 最初の注入が十分に許容され、患者が複数回投与群に割り当てられている場合、最初の注入の 7 日後に 2 回目の注入を行うことができ、患者は病院で 1 日以内に監視されます。 そして、その後の注入は同じ方法で行われます。 治療は、北京天壇病院の脳神経外科で行われます。 患者が細胞の単回投与を受けている場合、患者は注入後少なくとも3日は監視されます。 複数回投与群に割り当てられた患者は、最初の注入から最大8週間北京に滞在する必要があるため、副作用を監視し、患者が発熱した場合は病院に再入院します. 患者が退院後に重度の発熱を発症した場合、患者は再入院し、安全観察中に少なくとも 1 晩は綿密なモニタリングを行います。注入後3、6、9ヶ月。 複数回投与注入を受けた患者は、注入後 2 週目、その後 1、3 か月目にフォローアップの来院があります。 すべての患者は、年に 2 回、合計 15 年間の長期治療を受けます。
治療前の医学的検査--
治療を受ける前に、患者は一連の標準的な医療検査を受けます。
- 身体検査
- 血液ルーチン、血清生化学検査、腎臓および肝機能
- 通常のMRIによる腫瘍の測定
治療中および治療後の医学的検査 -
患者は、輸液を受けているときとその後に標準的な医療検査を受けます。
- 身体検査
- 血液ルーチン、血清生化学検査、腎臓および肝機能、血清および（または）脳脊髄液分析
- MRIによる腫瘍の測定。 脳脊髄液は、患者の既存の Ommaya リザーバーから優先的に、または各注入前およびフォローアップのたびに腰椎穿刺によって抜き取ることができます。 この手順は、局所麻酔下でベッドサイドで行うことができ、約1mlの脳脊髄液が除去されます。 頭蓋内圧亢進症が発生した場合やその他の臨床的必要がある場合は、追加の脳脊髄液を除去することができます。
自家 Tris-CAR-T 細胞の薬物動態について詳しく知るために、脳脊髄液採取と同時に末梢血を採取します。 採取される血液の量は、臨床的必要性に基づいており、毎回約 5 mL です。
患者の腫瘍サンプルが得られた場合は、研究目的で使用するサンプルをリクエストします。
患者は、血液成分、サイトカイン拮抗薬、グルココルチコイド、抗生物質、および必要に応じて他の介入を含む、急性または慢性の細胞毒性に対する支持療法を受けます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Wei Zhang, Prof.
- 電話番号：+861059976686
- メール：zhangwei02@bjtth.org
研究場所
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国、100070
- 募集
- Beijing Tiantan Hospital
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コンタクト：
- Wei Zhang, Prof.
- 電話番号：+8618010212661
- メール：zhangwei02@bjtth.org
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副調査官：
- You Zhai, Dr.
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副調査官：
- Guanzhang Li, Dr.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢：18歳～70歳（カットオフ値含む）。
- 膠芽腫の既往歴のある患者は、北京天壇病院で頭蓋内腫瘍切除/生検を行った後、再発性膠芽腫および残存腫瘍と診断されます。
- -放射線療法またはテモゾロミド/ベバシズマブまたは他の薬を少なくとも4週間終了した患者。 以前の治療のすべての毒性は、有害事象の共通用語基準（CTCAE 5.0）に従って、グレード1以下（脱毛や白板症などの毒性を除く）と定義する必要があります。
- -有能な医師によって確認された頭蓋脳脊髄液シャントおよびアタッチメント（Ommayaデバイス）の移植に適した患者。
- -患者および/または法定代理人は、書面によるインフォームドコンセントに署名できます。
- カノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70。
- 研究者の判断によると、平均余命は 8 週間以上です。
- -白血球（WBC）> 3.50×10 ^ 9 / L（特に明記しない限り、PBMC収集前の14日以内に実施）。
- -血小板≥200×10^9 / L（特に明記しない限り、PBMC収集前の14日以内に実施）。
- -ヘモグロビン≥120 g / L（特に明記しない限り、PBMC収集前の14日以内に実施）。
- 総ビリルビン ≤ 20 μmol/L (特に明記しない限り、PBMC コレクションの 14 日以内に実施)。
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5×42 U/L (特に明記しない限り、PBMC コレクションの 14 日以内に実施)。
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5×41 U/L (特に明記しない限り、PBMC コレクションの 14 日以内に実施)。
- -血清クレアチニン≤90μmol/ L（特に明記しない限り、PBMC収集前の14日以内に実施）。
- -血中酸素飽和度≧95％（特に明記しない限り、PBMC収集前の14日以内に実施）。
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体（Ab）の組み合わせの血清反応陰性（特に明記しない限り、PBMC収集の14日以内に実施）。
- 肥沃な女性: 陰性の血清妊娠検査 (特に明記しない限り、PBMC 採取前 14 日以内に実施)。
- 患者は、妊娠可能年齢の患者では、スクリーニングから Tris-CAR-T 細胞の最後の注入まで少なくとも 3 か月は避妊を使用することに同意します。 出産可能年齢は、非外科的去勢（男性および女性）または閉経が1年以上ない（女性のみ）と定義されます。
除外基準:
- カノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≤ 70。
- アレルギー体質が強い、または重度のアレルギー歴がある。
- 精神・精神疾患をお持ちで、治療や効果判定にご協力いただけない方。
- -登録前60日以内に他の薬物試験を受けるか、定位放射線療法やカルムスチンウエハーの配置など、神経膠芽腫の非実験的デザインで他の定期的な治療を受けます。
- 感染症、活動性感染症、原因不明の発熱を伴う。
- 活動性肝炎を含む重篤または不安定な心臓、肺、肝臓、腎臓および造血系疾患との併用。
- 炎症や免疫系疾患（関節リウマチなど）、または既知の免疫抑制疾患との組み合わせ。
- びまん性軟髄膜疾患や神経変性疾患などの神経疾患と組み合わせる。
- -免疫療法および関連する細胞製品に対する既知のアレルギー。
- 以前に遺伝子治療を受けたことがある患者。
- 何らかの理由で免疫抑制剤の長期使用が必要です。
- 臓器移植の既往がある、または臓器移植を待っている患者。
- 特殊なケース: 妊娠中または授乳中。
- -治験責任医師が患者がこの試験に適していないと考えるその他の状況。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：自家 Tris-CAR-T 細胞
CAR T細胞が腫瘍切除腔に送達されるテント上腫瘍を有する患者。
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オンマヤリザーバーを介した腫瘍内または脳室内投与。 用量レベル 0: 1×10^7 個の自己 Tris-CAR-T 細胞、少なくとも 1 回の用量、最大 6 回の用量、患者 2 人。 用量レベル 1: 1×10^8/5×10^6 自家 Tris-CAR-T 細胞、少なくとも 1 回、最大 6 回、患者 2 名。 用量レベル 1 の用量は、用量レベル 0 の副作用を指します。用量レベル 0 で 2 人の患者に用量関連の副作用が発生した場合、用量は 5×10^6 細胞に減らす必要があります。 用量レベル 0 および 1 では、2 回目の用量は最初の用量の 28 日後に注入され、その後の用量は毎週投与されます。 用量レベル 2: 5×10^7 個の自己 Tris-CAR-T 細胞、毎週投与、最大 8 週間、患者 4 人。 用量レベル 0 および 1 の結果が、用量関連の毒性副作用が 1×10^7 細胞用量で発生した可能性を示唆した場合、研究者は複数回用量臨床探索研究の用量を再決定することになります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安全性: 1 回または複数回の自家 Tris-CAR-T 細胞注入に関連する有害事象は、CTCAE v5.0 によって評価されます。
時間枠：6ヵ月
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自己 Tris-CAR-T 細胞注入の結果としての有害事象の種類、頻度、重症度、期間を、物理的検査、実験室検査、および画像検査によって評価します。
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CAR-T 薬物動態: 脳脊髄液 (CSF) および末梢血中の自家 Tris-CAR-T 細胞の分布、持続性を qPCR で測定します。
時間枠：6ヵ月
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CSFおよび末梢血における自家Tris-CAR-T細胞の人身売買は、各注入時、およびCSF抽出/腰椎穿刺および血液によるフォローアップの各時点でCAR遺伝子のmRNAを定量化することによって評価されます。コレクション。
CSF および末梢血は、最初の注入の前に収集され、ベースラインとして設定されます。
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6ヵ月
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CAR-T 薬力学: 脳脊髄液 (CSF) および末梢血中の自家 Tris-CAR-T 細胞によって産生されるケモカインおよびサイトカインは、Olink プロテオミクスによって測定されます。
時間枠：6ヵ月
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CSFおよび末梢血における自家Tris-CAR-T細胞の効果とその持続性は、ケモカインおよびサイトカインの濃度を調査することによって評価されます。
CSFおよび末梢血サンプルは、各注入時、ならびにCSF抽出/腰椎穿刺および採血によるフォローアップの各時に採取されます。
IL-6、TNF-α、IFN-γ、CCL2、CXCL10、G-CSF、GM-CSF、IL-10、IL-15、IL-7、およびIL-1αが調査されます。
CSF および末梢血は、最初の注入の前に収集され、ベースラインとして設定されます。
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6ヵ月
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CAR-T治療効果評価：自家Tris-CAR-T細胞の治療効果をiRANOで評価します。
時間枠：12ヶ月
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全病変はMRIで測定されます。
初期注入の前に総病変を収集して計算し、ベースラインとして設定します。
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12ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Tao Jiang, Prof.、Beijing Tiantan Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Online ahead of print.
- Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1290-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub 2024 Mar 13.
- Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, Ostberg JR, Aguilar B, Wagner JR, Paul JA, Starr R, Wong RA, Chen W, Shulkin N, Aftabizadeh M, Filippov A, Chaudhry A, Ressler JA, Kilpatrick J, Myers-McNamara P, Chen M, Wang LD, Rockne RC, Georges J, Portnow J, Barish ME, D'Apuzzo M, Banovich NE, Forman SJ, Badie B. Locoregional delivery of IL-13Ralpha2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Mar 7. doi: 10.1038/s41591-024-02875-1. Online ahead of print. Erratum In: Nat Med. 2024 Mar 21;:
- Majzner RG, Ramakrishna S, Yeom KW, Patel S, Chinnasamy H, Schultz LM, Richards RM, Jiang L, Barsan V, Mancusi R, Geraghty AC, Good Z, Mochizuki AY, Gillespie SM, Toland AMS, Mahdi J, Reschke A, Nie EH, Chau IJ, Rotiroti MC, Mount CW, Baggott C, Mavroukakis S, Egeler E, Moon J, Erickson C, Green S, Kunicki M, Fujimoto M, Ehlinger Z, Reynolds W, Kurra S, Warren KE, Prabhu S, Vogel H, Rasmussen L, Cornell TT, Partap S, Fisher PG, Campen CJ, Filbin MG, Grant G, Sahaf B, Davis KL, Feldman SA, Mackall CL, Monje M. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature. 2022 Mar;603(7903):934-941. doi: 10.1038/s41586-022-04489-4. Epub 2022 Feb 7.
- Vitanza NA, Johnson AJ, Wilson AL, Brown C, Yokoyama JK, Kunkele A, Chang CA, Rawlings-Rhea S, Huang W, Seidel K, Albert CM, Pinto N, Gust J, Finn LS, Ojemann JG, Wright J, Orentas RJ, Baldwin M, Gardner RA, Jensen MC, Park JR. Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1544-1552. doi: 10.1038/s41591-021-01404-8. Epub 2021 Jul 12.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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