Terapia cellulare Tris-CAR-T per glioblastoma ricorrente
Studio di fase 1 sull'immunoterapia locoregionale con cellule Tris-CAR-T autologhe per il glioblastoma ricorrente
Questo è uno studio di fase 1 sulla terapia adottiva locoregionale del glioblastoma ricorrente con cellule T autologhe del sangue periferico trasdotte lentiviricamente per esprimere un recettore dell'antigene chimerico (CAR) IL7Ra modificato a doppio bersaglio, troncato, erogato dal serbatoio di Ommaya, un catetere pre-insito nel tumore cavità di resezione. I pazienti con glioblastoma ricorrente saranno sottoposti a trattamento chirurgico e test patologico per l'espressione target presso il loro istituto di origine o presso l'ospedale Tiantan di Pechino. Se il tumore è target positivo e il paziente soddisfa tutti gli altri criteri di ammissibilità e non soddisfa nessuno dei criteri di esclusione, avrà l'impianto del serbatoio Ommaya e una successiva raccolta di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Le cellule T saranno quindi isolate dal campione PBMC e quindi bioingegnerizzate in una cellula CAR-T di quarta generazione, cellule Tris-CAR-T. I destinatari con serbatoio Ommaya impiantato saranno assegnati a tre corsi. I primi 2 pazienti verranno assegnati al gruppo a basso dosaggio e riceveranno una dose di somministrazione di cellule Tris-CAR-T autologhe tramite il serbatoio di Ommaya. I secondi 2 pazienti saranno assegnati al gruppo ad alto dosaggio e avranno una dose di somministrazione di cellule Tris-CAR-T autologhe tramite il serbatoio di Ommaya. Gli ultimi 4 pazienti verranno assegnati al gruppo multidose e riceveranno una dose settimanale di cellule Tris-CAR-T autologhe per un massimo di 8 settimane. Tutti i pazienti saranno sottoposti a studi tra cui la risonanza magnetica per valutare l'effetto delle cellule CAR-T, esame fisico e analisi delle citochine nel liquido cerebrospinale per valutare gli effetti collaterali. Tutti i pazienti saranno sottoposti a un follow-up a lungo termine.
L'ipotesi è che si possa produrre una quantità adeguata di cellule Tris-CAR-T per completare tutti e tre i corsi. L'altra ipotesi è che le cellule Tris-CAR-T possano essere somministrate in modo sicuro ed efficace attraverso il serbatoio Ommaya per consentire alle cellule CAR-T di interagire direttamente con le cellule tumorali per ciascun paziente arruolato nello studio. Lo scopo principale dello studio sarà valutare la sicurezza della somministrazione di Tris-CAR-T. Gli obiettivi secondari dello studio includeranno la valutazione della distribuzione delle cellule CAR-T all'interno del liquido cerebrospinale e del sangue periferico, il progresso del tumore dopo l'infusione delle cellule CAR-T e, se sono disponibili campioni di tessuti da più punti temporali, valutare anche il grado di espressione target, caratteristiche biologiche dei campioni alla diagnosi rispetto alla recidiva o alla progressione.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La cellula autologa Tris-CAR-T, che prende di mira sia CD44 che CD133, i due bersagli correlati inversamente, ha introdotto IL7Ra troncato nel dominio intracellulare della molecola CAR, ha mostrato la sopravvivenza ideale e la soppressione del tumore nei nostri studi precedenti. Le cellule saranno testate per la sicurezza e la cinetica in questo studio clinico.
Tutti i pazienti devono avere un serbatoio Ommaya nella cavità di resezione del tumore prima dell'infusione di cellule CAR-T. Il posizionamento del serbatoio Ommaya viene eseguito da un intervento chirurgico.
Le cellule autologhe Tris-CAR-T saranno prodotte tramite lo strumento CliniMACS (Miltenyi Biotec). Le cellule saranno congelate e conservate per essere infuse ai pazienti. Ogni infusione richiederà dai 5 ai 10 minuti. Monitoreremo quindi il paziente in ospedale per almeno 3 giorni dopo la prima dose di infusione. Se la prima infusione è ben tollerata e il paziente è assegnato al gruppo multidose, può essere somministrata una seconda infusione 7 giorni dopo l'infusione iniziale e il paziente sarà monitorato in ospedale per non più di 1 giorno. E la successiva infusione sarà fatta allo stesso modo. Il trattamento sarà fornito dal Dipartimento di neurochirurgia dell'ospedale Tiantan di Pechino. Se il paziente sta ricevendo una singola dose di cellule, il paziente sarà monitorato almeno 3 giorni dopo l'infusione. I pazienti assegnati al gruppo multidose dovranno rimanere a Pechino per un massimo di 8 settimane dalla prima infusione in modo da poter monitorare gli effetti collaterali e saranno riammessi in ospedale se il paziente sviluppa febbre. Se il paziente sviluppa febbri gravi dopo la dimissione dall'ospedale, il paziente sarà riammesso in ospedale per un attento monitoraggio per almeno una notte durante l'osservazione di sicurezza I pazienti che ricevono infusione a dose singola avranno visite di follow-up alle settimane 2, 3, 4, quindi mesi 3, 6,9 dopo l'infusione. I pazienti che ricevono infusioni a dosi multiple avranno visite di follow-up alla settimana 2, quindi ai mesi 1, 3 dopo l'infusione. Tutti i pazienti ricevono a lungo termine due volte l'anno per un totale di 15 anni.
Esami medici prima del trattamento...
Prima di essere trattato, il paziente riceverà una serie di test medici standard:
- Esame fisico
- Routine del sangue, test biochimico del siero, funzionalità renale ed epatica
- Misurazioni del tumore mediante risonanza magnetica di routine
Test medici durante e dopo il trattamento--
Il paziente riceverà esami medici standard quando riceve le infusioni e successivamente:
- Esami fisici
- Routine ematica, test biochimico del siero, funzionalità renale ed epatica, analisi del siero e (o) del liquido cerebrospinale
- Misurazioni del tumore mediante risonanza magnetica. Il liquido cerebrospinale può essere prelevato preferenzialmente dal serbatoio Ommaya esistente del paziente o tramite puntura lombare prima di ogni infusione e in ogni momento del follow-up. Questa procedura può essere eseguita al capezzale in anestesia locale e verrà rimosso circa 1 ml di liquido cerebrospinale. Ulteriore liquido cerebrospinale può essere rimosso quando si verifica ipertensione endocranica o altre esigenze cliniche.
Per saperne di più sulla farmacocinetica della cellula Tris-CAR-T autologa, il sangue periferico sarà prelevato contemporaneamente alla raccolta del liquido cerebrospinale. La quantità di sangue prelevata sarà basata sulla necessità clinica, per circa 5 ml ogni volta.
Se si ottengono i campioni tumorali dei pazienti, richiederemo un campione da utilizzare per scopi di ricerca.
Il paziente riceverà cure di supporto per qualsiasi citotossicità acuta o cronica, inclusi componenti del sangue, antagonisti delle citochine, glucocorticoidi, antibiotici e altri interventi a seconda dei casi.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Wei Zhang, Prof.
- Numero di telefono: +861059976686
- Email: zhangwei02@bjtth.org
Luoghi di studio
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Beijing
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Beijing, Beijing, Cina, 100070
- Reclutamento
- Beijing Tiantan Hospital
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Contatto:
- Wei Zhang, Prof.
- Numero di telefono: +8618010212661
- Email: zhangwei02@bjtth.org
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Sub-investigatore:
- You Zhai, Dr.
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Sub-investigatore:
- Guanzhang Li, Dr.
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età: da 18 a 70 anni (compresi i valori limite).
- Ai pazienti con storia di glioblastoma viene diagnosticato un glioblastoma ricorrente e un tumore residuo dopo resezione/biopsia intracranica del tumore eseguita all'ospedale Tiantan di Pechino.
- Pazienti che hanno terminato la radioterapia o temozolomide/bevacizumab o altri farmaci per almeno 4 settimane. Tutte le tossicità del trattamento precedente devono essere definite come inferiori o uguali al grado 1 (ad eccezione di tossicità come perdita di capelli o leucoplachia) secondo il Common Terminology Standard for Adverse Events (CTCAE 5.0).
- Pazienti idonei per lo shunt del fluido craniotocerebrospinale e l'impianto di attacco (dispositivo Ommaya) confermato da un medico competente.
- I pazienti e/o il rappresentante legale possono firmare il consenso informato scritto.
- Kanovsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
- Secondo il giudizio dei ricercatori, l'aspettativa di vita ≥ 8 settimane.
- Globuli bianchi (WBC) > 3,50 × 10 ^ 9/L (eseguiti entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Piastrine ≥ 200 × 10 ^ 9/L (eseguite entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Emoglobina ≥ 120 g/L (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Bilirubina totale ≤ 20 μmol/L (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Aminotransferasi dell'acido aspartico (AST) ≤ 2,5 × 42 U/L (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta delle PBMC se non diversamente specificato).
- Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × 41 U/L (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Creatinina sierica ≤ 90 μmol/L (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Saturazione di ossigeno nel sangue ≥ 95% (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Sieronegativo della combinazione di anticorpi (Ab) del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (eseguita entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Donne fertili: un test di gravidanza su siero negativo (eseguito entro 14 giorni prima della raccolta PBMC se non diversamente specificato).
- Il paziente concorda sul fatto che la contraccezione dovrebbe essere utilizzata nei pazienti in età fertile per almeno 3 mesi dallo screening all'ultima infusione di cellule Tris-CAR-T. Il periodo di età fertile è definito come castrato non chirurgicamente (uomini e donne) o senza menopausa da più di 1 anno (solo donne).
Criteri di esclusione:
- Kanovsky Performance Status (KPS) ≤ 70.
- Costituzione altamente allergica o anamnesi di allergie gravi.
- Coloro che hanno malattie psichiatriche o psicologiche e non possono collaborare alla cura e alla valutazione dell'efficacia.
- Ricevi altri studi sui farmaci entro 60 giorni prima dell'arruolamento o ricevi altri trattamenti di routine in disegni non sperimentali per il glioblastoma, come la radioterapia stereotassica o il posizionamento di wafer di carmustina.
- Combinato con infezione, infezione attiva, febbre di causa sconosciuta.
- Combinato con malattie cardiache, polmonari, epatiche, renali e del sistema ematopoietico gravi o instabili, inclusa l'epatite attiva.
- In combinazione con infiammazioni e malattie del sistema immunitario (come l'artrite reumatoide) o note malattie immunosoppressive.
- In combinazione con malattie neurologiche, come la malattia leptomeningea diffusa o le malattie neurodegenerative.
- Allergie note all'immunoterapia e ai prodotti cellulari correlati.
- Pazienti che hanno ricevuto una terapia genica in precedenza.
- L'uso a lungo termine di immunosoppressori è richiesto per qualsiasi motivo.
- Pazienti con una storia di trapianto di organi o che sono in attesa di trapianto di organi.
- Casi particolari: gravidanza o allattamento.
- Altre circostanze in cui gli investigatori ritengono che il paziente non sia idoneo per questo studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Cellula Tris-CAR-T autologa
Pazienti con tumori sopratentoriali per i quali le cellule CAR T verranno consegnate nella cavità di resezione del tumore.
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Somministrazione intratumorale o intraventricolare tramite serbatoio di Ommaya. Livello di dose 0: 1×10^7 cellule Tris-CAR-T autologhe, almeno una dose, massimo 6 dosi, 2 pazienti. Livello di dose 1: 1×10^8/5×10^6 cellule Tris-CAR-T autologhe, almeno una dose, massimo 6 dosi, 2 pazienti. La dose del livello di dose 1 si riferirà all'effetto avverso del livello di dose 0. Quando si verificano effetti collaterali correlati alla dose in 2 pazienti nel livello di dose 0, la dose deve essere ridotta a 5×10^6 cellule. Nei livelli di dose 0 e 1, la seconda dose verrà infusa 28 giorni dopo la prima dose e le dosi successive verranno somministrate settimanalmente. Livello di dose 2: 5×10^7 cellule Tris-CAR-T autologhe, somministrate settimanalmente, massimo 8 settimane, 4 pazienti. Se i risultati dei livelli di dose 0 e 1 suggerissero che potrebbero essersi verificati effetti collaterali tossici correlati alla dose nella dose di cellule 1×10^7, il ricercatore rideterminarebbe il dosaggio dello studio di esplorazione clinica multidose.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza: eventuali eventi avversi associati a una o più infusioni di cellule Tris-CAR-T autologhe saranno valutati da CTCAE v5.0.
Lasso di tempo: 6 mesi
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Valutare il tipo, la frequenza, la gravità e la durata degli eventi avversi a seguito dell'infusione di cellule Tris-CAR-T autologhe tramite esame fisico, di laboratorio e di imaging.
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6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Farmacocinetica CAR-T: la distribuzione, la persistenza delle cellule Tris-CAR-T autologhe nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel sangue periferico saranno misurate mediante qPCR.
Lasso di tempo: 6 mesi
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Il traffico di cellule Tris-CAR-T autologhe nel CSF e nel sangue periferico sarà valutato quantificando l'mRNA del gene CAR al momento di ciascuna infusione e ad ogni follow-up tramite estrazione del CSF/puntura lombare e sangue collezione.
Il CSF e il sangue periferico saranno raccolti prima dell'infusione iniziale e saranno impostati come baseline.
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6 mesi
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Farmacodinamica CAR-T: le chemochine e le citochine prodotte dalle cellule autologhe Tris-CAR-T nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel sangue periferico saranno misurate mediante Olink Proteomics.
Lasso di tempo: 6 mesi
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L'effetto e la sua persistenza delle cellule Tris-CAR-T autologhe nel liquido cerebrospinale e nel sangue periferico saranno valutati attraverso lo studio della concentrazione di chemochine e citochine.
I campioni di CSF e di sangue periferico verranno raccolti al momento di ciascuna infusione e ad ogni follow-up tramite estrazione di CSF/puntura lombare e prelievo di sangue.
Saranno studiati IL-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 e IL-1α.
Il CSF e il sangue periferico saranno raccolti prima dell'infusione iniziale e saranno impostati come baseline.
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6 mesi
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Valutazione dell'effetto terapeutico CAR-T: l'effetto terapeutico delle cellule autologhe Tris-CAR-T sarà valutato mediante iRANO.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Le lesioni totali saranno misurate mediante MRI.
Le lesioni totali saranno raccolte e calcolate prima dell'infusione iniziale e saranno impostate come linea di base.
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Cattedra di studio: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, Wang X, Desai AS, Bagley LJ, Nabavizadeh A, Jarocha D, Martins R, Maloney E, Lledo L, Stein C, Marshall A, Leskowitz R, Jadlowsky JK, Christensen S, Oner BS, Plesa G, Brennan A, Gonzalez V, Chen F, Sun Y, Gladney W, Barrett D, Nasrallah MP, Hwang WT, Ming GL, Song H, Siegel DL, June CH, Hexner EO, Binder ZA, O'Rourke DM. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Ralpha2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024 Mar 13. doi: 10.1038/s41591-024-02893-z. Online ahead of print.
- Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, Leick MB, Mount CW, Balaj L, Nikiforow S, Carter BS, Curry WT, Gallagher K, Maus MV. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1290-1298. doi: 10.1056/NEJMoa2314390. Epub 2024 Mar 13.
- Brown CE, Hibbard JC, Alizadeh D, Blanchard MS, Natri HM, Wang D, Ostberg JR, Aguilar B, Wagner JR, Paul JA, Starr R, Wong RA, Chen W, Shulkin N, Aftabizadeh M, Filippov A, Chaudhry A, Ressler JA, Kilpatrick J, Myers-McNamara P, Chen M, Wang LD, Rockne RC, Georges J, Portnow J, Barish ME, D'Apuzzo M, Banovich NE, Forman SJ, Badie B. Locoregional delivery of IL-13Ralpha2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Mar 7. doi: 10.1038/s41591-024-02875-1. Online ahead of print. Erratum In: Nat Med. 2024 Mar 21;:
- Majzner RG, Ramakrishna S, Yeom KW, Patel S, Chinnasamy H, Schultz LM, Richards RM, Jiang L, Barsan V, Mancusi R, Geraghty AC, Good Z, Mochizuki AY, Gillespie SM, Toland AMS, Mahdi J, Reschke A, Nie EH, Chau IJ, Rotiroti MC, Mount CW, Baggott C, Mavroukakis S, Egeler E, Moon J, Erickson C, Green S, Kunicki M, Fujimoto M, Ehlinger Z, Reynolds W, Kurra S, Warren KE, Prabhu S, Vogel H, Rasmussen L, Cornell TT, Partap S, Fisher PG, Campen CJ, Filbin MG, Grant G, Sahaf B, Davis KL, Feldman SA, Mackall CL, Monje M. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature. 2022 Mar;603(7903):934-941. doi: 10.1038/s41586-022-04489-4. Epub 2022 Feb 7.
- Vitanza NA, Johnson AJ, Wilson AL, Brown C, Yokoyama JK, Kunkele A, Chang CA, Rawlings-Rhea S, Huang W, Seidel K, Albert CM, Pinto N, Gust J, Finn LS, Ojemann JG, Wright J, Orentas RJ, Baldwin M, Gardner RA, Jensen MC, Park JR. Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1544-1552. doi: 10.1038/s41591-021-01404-8. Epub 2021 Jul 12.
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Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- TTSW2021-01
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