Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Tris-CAR-T-celtherapie voor recidiverend glioblastoom

11 april 2024 bijgewerkt door: Wei Zhang, Beijing Tiantan Hospital

Fase 1-studie van autologe tris-CAR-T-cel locoregionale immunotherapie voor recidiverend glioblastoom

Dit is een fase 1-studie van recidiverend glioblastoom locoregionale adoptietherapie met autologe perifere bloed-T-cellen lentiviraal getransduceerd om een ​​afgeknotte IL7Ra-gemodificeerde chimere antigeenreceptor (CAR) met twee doelen tot expressie te brengen, afgeleverd door Ommaya-reservoir, een pre-ingezet katheter in de tumor resectie holte. Patiënten met recidiverend glioblastoom zullen een chirurgische behandeling en een pathologische test voor doelexpressie ondergaan in hun thuisinstelling of in het Beijing Tiantan Hospital. Als de tumor positief is voor het doelwit en de patiënt voldoet aan alle andere criteria om in aanmerking te komen, en voldoet aan geen van de uitsluitingscriteria, zal Ommaya-reservoir worden geïmplanteerd, en een daaropvolgende verzameling van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's). T-cellen worden vervolgens geïsoleerd uit het PBMC-monster en vervolgens bio-engineered in een 4e generatie CAR-T-cel, Tris-CAR-T-cellen. Ontvangers met een geïmplanteerd Ommaya-reservoir worden toegewezen aan drie cursussen. De eerste 2 patiënten worden toegewezen aan de groep met een lage dosis en krijgen één dosis autologe Tris-CAR-T-cellen toegediend via het Ommaya-reservoir. De tweede 2 patiënten zullen worden toegewezen aan de groep met een hoge dosis en zullen één dosis autologe Tris-CAR-T-cellen krijgen toegediend via het Ommaya-reservoir. De laatste 4 patiënten worden ingedeeld in de multidosisgroep en krijgen gedurende maximaal 8 weken een wekelijkse dosis autologe Tris-CAR-T-cellen. Alle patiënten zullen onderzoeken ondergaan, waaronder MRI om het effect van de CAR-T-cellen te evalueren, lichamelijk onderzoek en cytokinetesten in cerebrospinale vloeistof om bijwerkingen te evalueren. Alle patiënten zullen een langdurige follow-up ondergaan.

De hypothese is dat een voldoende hoeveelheid Tris-CAR-T-cellen kan worden vervaardigd om alle drie de cursussen te voltooien. De andere hypothese is dat Tris-CAR-T-cellen veilig en effectief kunnen worden toegediend via het Ommaya-reservoir, zodat de CAR-T-cellen rechtstreeks kunnen interageren met de tumorcellen voor elke patiënt die aan het onderzoek deelneemt. Het primaire doel van de studie zal zijn om de veiligheid van Tris-CAR-T-toediening te evalueren. Secundaire doelstellingen van de studie omvatten het evalueren van CAR-T-celdistributie in cerebrospinale vloeistof en perifeer bloed, tumorprogressie na CAR-T-celinfusie, en, als weefselmonsters van meerdere tijdstippen beschikbaar zijn, ook de mate van doelexpressie evalueren, biologische kenmerken van monsters bij diagnose versus bij recidief of progressie.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De autologe Tris-CAR-T-cel, gericht op zowel CD44 als CD133, de twee omgekeerd gecorreleerde doelen, introduceerde afgeknotte IL7Ra in het intracellulaire domein van het CAR-molecuul, heeft in onze eerdere studies een ideale overleving en tumoronderdrukking laten zien. De cellen zullen in deze klinische proef worden getest op veiligheid en kinetiek.

Alle patiënten moeten voorafgaand aan CAR-T-celinfusie een Ommaya-reservoir in de tumorresectieholte hebben. De plaatsing van het Ommaya-reservoir wordt gedaan door een operatie.

Autologe Tris-CAR-T-cel zal worden vervaardigd via CliniMACS Instrument (Miltenyi Biotec). Cellen worden ingevroren en opgeslagen om aan de patiënten te infuseren. Elke infusie duurt tussen de 5 en 10 minuten. Vervolgens monitoren we de patiënt in het ziekenhuis gedurende ten minste 3 dagen na de eerste infusiedosis. Als de eerste infusie goed wordt verdragen en de patiënt wordt ingedeeld in de groep met meerdere doses, kan 7 dagen na de eerste infusie een tweede infusie worden gegeven en wordt de patiënt niet langer dan 1 dag in het ziekenhuis gecontroleerd. En de daaropvolgende infusie zal op dezelfde manier worden gedaan. De behandeling zal worden gegeven door de afdeling neurochirurgie van het Beijing Tiantan ziekenhuis. Als de patiënt een enkele dosis van de cellen krijgt, zal de patiënt ten minste 3 dagen na de infusie worden gecontroleerd. Patiënten die zijn toegewezen aan de multidosisgroep zullen tot 8 weken na de eerste infusie in Beijing moeten blijven, zodat we kunnen controleren op bijwerkingen en worden opnieuw opgenomen in het ziekenhuis als de patiënt koorts krijgt. Als de patiënt ernstige koorts ontwikkelt na ontslag uit het ziekenhuis, wordt de patiënt opnieuw opgenomen in het ziekenhuis voor nauwlettend toezicht gedurende ten minste één nacht tijdens veiligheidsobservatie. maanden 3, 6,9 na infusie. Patiënten die een infuus met meerdere doses krijgen, krijgen follow-upbezoeken in week 2, daarna in maand 1, 3 na de infusie. Alle patiënten worden twee keer per jaar gedurende in totaal 15 jaar lang langdurig behandeld.

Medische tests voor de behandeling--

Voordat de patiënt wordt behandeld, ondergaat hij een reeks standaard medische tests:

  • Fysiek examen
  • Bloedroutine, biochemische serumtest, nier- en leverfunctie
  • Metingen van de tumor door middel van routinematige MRI

Medische onderzoeken tijdens en na de behandeling--

De patiënt zal standaard medische tests ondergaan wanneer ze de infusies krijgen en daarna:

  • Lichamelijke examens
  • Bloedroutine, biochemische serumtest, nier- en leverfunctie, serum- en (of) hersenvochtanalyse
  • Metingen van de tumor door MRI. Cerebrospinale vloeistof kan bij voorkeur worden afgenomen uit het bestaande Ommaya-reservoir van de patiënt, of via een lumbaalpunctie vóór elke infusie en op elk moment van de follow-up. Deze ingreep kan aan het bed worden uitgevoerd onder plaatselijke verdoving en er wordt ongeveer 1 ml hersenvocht verwijderd. Extra cerebrospinale vloeistof kan worden verwijderd wanneer intracraniale hypertensie optreedt of andere klinische behoeften.

Om meer te weten te komen over de farmacokinetiek van autologe Tris-CAR-T-cellen, zal perifeer bloed gelijktijdig met het verzamelen van cerebrospinaal vocht worden verkregen. De hoeveelheid afgenomen bloed is gebaseerd op de klinische behoefte, voor ongeveer 5 ml per keer.

Als de tumormonsters van de patiënten worden verkregen, vragen we een monster voor onderzoeksdoeleinden.

De patiënt krijgt ondersteunende zorg voor elke acute of chronische cytotoxiciteit, inclusief bloedbestanddelen, cytokine-antagonisten, glucocorticoïden, antibiotica en andere interventies, indien van toepassing.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

10

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Locaties

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, 100070
        • Werving
        • Beijing Tiantan Hospital
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • You Zhai, Dr.
        • Onderonderzoeker:
          • Guanzhang Li, Dr.

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd: 18 jaar tot 70 jaar (inclusief afkapwaarden).
  2. Patiënten met een voorgeschiedenis van glioblastoom worden gediagnosticeerd met recidiverend glioblastoom en residuele tumor na intracraniale tumorresectie/biopsie uitgevoerd in het Beijing Tiantan Hospital.
  3. Patiënten die radiotherapie of temozolomide/bevacizumab of andere geneesmiddelen gedurende ten minste 4 weken hebben beëindigd. Alle toxiciteiten van eerdere behandelingen moeten worden gedefinieerd als minder dan of gelijk aan graad 1 (behalve voor toxiciteiten zoals haaruitval of leukoplakie) volgens de Common Terminology Standard for Adverse Events (CTCAE 5.0).
  4. Patiënten die geschikt zijn voor implantatie van craniotocerebrospinale vloeistof en bevestiging (Ommaya-apparaat), bevestigd door een competente arts.
  5. Patiënten en/of wettelijke vertegenwoordiger kunnen schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.
  6. Kanovsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70.
  7. Volgens het oordeel van de onderzoekers is de levensverwachting ≥ 8 weken.
  8. Witte bloedcellen (WBC) > 3,50×10^9/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders aangegeven).
  9. Bloedplaatjes ≥ 200×10^9/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders aangegeven).
  10. Hemoglobine ≥ 120 g/l (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders vermeld).
  11. Totaal bilirubine ≤ 20 μmol/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders vermeld).
  12. Asparaginezuuraminotransferase (AST) ≤ 2,5 x 42 U/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders aangegeven).
  13. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x 41 U/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders aangegeven).
  14. Serumcreatinine ≤ 90 μmol/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders aangegeven).
  15. Bloedzuurstofverzadiging ≥ 95% (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders aangegeven).
  16. Seronegatief van de combinatie van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam (Ab) (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-verzameling, tenzij anders aangegeven).
  17. Vruchtbare vrouwen: een negatieve serumzwangerschapstest (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan PBMC-afname, tenzij anders vermeld).
  18. De patiënt stemt ermee in dat anticonceptie moet worden gebruikt bij patiënten in de vruchtbare leeftijd gedurende ten minste 3 maanden vanaf de screening tot de laatste infusie met Tris-CAR-T-cellen. De periode van vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als niet-chirurgisch gecastreerd (mannen en vrouwen) of zonder menopauze gedurende meer dan 1 jaar (alleen vrouwen).

Uitsluitingscriteria:

  1. Kanovsky-prestatiestatus (KPS) ≤ 70.
  2. Zeer allergische constitutie of geschiedenis van ernstige allergieën.
  3. Degenen die psychiatrische of psychische aandoeningen hebben en niet kunnen meewerken aan de beoordeling van de behandeling en de werkzaamheid.
  4. Ontvang andere geneesmiddelenonderzoeken binnen 60 dagen vóór inschrijving, of ontvang een andere routinebehandeling in niet-experimentele ontwerpen voor glioblastoom, zoals stereotactische bestralingstherapie of plaatsing van carmustine-wafels.
  5. Gecombineerd met infectie, actieve infectie, koorts met onbekende oorzaak.
  6. Gecombineerd met ernstige of onstabiele hart-, long-, lever-, nier- en hematopoëtische aandoeningen, waaronder actieve hepatitis.
  7. Gecombineerd met ontstekingen en ziekten van het immuunsysteem (zoals reumatoïde artritis) of bekende immunosuppressieve ziekten.
  8. Gecombineerd met neurologische ziekten, zoals diffuse leptomeningeale ziekte of neurodegeneratieve ziekten.
  9. Bekende allergieën voor immunotherapie en aanverwante cellulaire producten.
  10. Patiënten die eerder gentherapie hebben gekregen.
  11. Langdurig gebruik van immunosuppressiva is om welke reden dan ook vereist.
  12. Patiënten met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of die wachten op orgaantransplantatie.
  13. Speciale gevallen: zwangerschap of borstvoeding.
  14. Andere omstandigheden waarin de onderzoekers menen dat de patiënt niet geschikt is voor dit onderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Autologe Tris-CAR-T-cel
Patiënten met supratentoriële tumoren waarvoor CAR T-cellen in de tumorresectieholte worden afgeleverd.
Genetisch: Invers gecorreleerde dual-target, afgeknotte IL7Ra-gemodificeerde CAR-tot expressie brengende autologe T-lymfocyten.

Intratumorale of intraventriculaire toediening via het Ommaya-reservoir.

Dosisniveau 0: 1×10^7 autologe Tris-CAR-T-cellen, minimaal één dosis, maximaal 6 doses, 2 patiënten.

Dosisniveau 1: 1×10^8/5×10^6 autologe Tris-CAR-T-cellen, minimaal één dosis, maximaal 6 doses, 2 patiënten. De dosis van dosisniveau 1 verwijst naar het nadelige effect van dosisniveau 0. Wanneer dosisgerelateerde bijwerkingen optraden bij 2 patiënten in dosisniveau 0, moet de dosis worden verlaagd tot 5×10^6 cellen.

Bij dosisniveaus 0 en 1 wordt de tweede dosis 28 dagen na de eerste dosis geïnfundeerd en worden de daaropvolgende doses wekelijks toegediend.

Dosisniveau 2: 5×10^7 autologe Tris-CAR-T-cellen, wekelijks toegediend, maximaal 8 weken, 4 patiënten. Als de resultaten van dosisniveaus 0 en 1 suggereerden dat dosisgerelateerde toxische bijwerkingen hadden kunnen optreden bij de dosis van 1x10^7 cellen, zou de onderzoeker de dosering van het klinische onderzoek met meerdere doses opnieuw bepalen.

Andere namen:
  • Autologe Tris-CAR-T cel.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Veiligheid: alle bijwerkingen die verband houden met een of meer autologe Tris-CAR-T-celinfusies zullen worden beoordeeld door CTCAE v5.0.
Tijdsspanne: 6 maanden
Beoordeling van het type, de frequentie, de ernst en de duur van bijwerkingen als gevolg van autologe Tris-CAR-T-celinfusie via fysiek, laboratorium- en beeldvormend onderzoek.
6 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
CAR-T-farmacokinetiek: de distributie en persistentie van autologe Tris-CAR-T-cellen in de cerebrospinale vloeistof (CSF) en het perifere bloed zullen worden gemeten met qPCR.
Tijdsspanne: 6 maanden
De handel in autologe Tris-CAR-T-cellen in het CSF en perifeer bloed zal worden beoordeeld door kwantificering van het mRNA van het CAR-gen op het moment van elke infusie en op elk moment van de follow-up via CSF-extractie/lumbaalpunctie en bloed verzameling. CSF en perifeer bloed worden verzameld voorafgaand aan de eerste infusie en worden als basislijn ingesteld.
6 maanden
CAR-T-farmacodynamiek: chemokines en cytokines geproduceerd door autologe Tris-CAR-T-cellen in de cerebrospinale vloeistof (CSF) en perifeer bloed zullen worden gemeten door Olink Proteomics.
Tijdsspanne: 6 maanden
Het effect en de persistentie van autologe Tris-CAR-T-cellen in de CSF en het perifere bloed zullen worden beoordeeld via onderzoek naar de concentratie van chemokines en cytokines. CSF- en perifere bloedmonsters zullen worden geoogst op het moment van elke infusie, evenals op elk moment van de follow-up via CSF-extractie/lumbaalpunctie en bloedafname. IL-6, TNF-α, IFN-γ, CCL2, CXCL10, G-CSF, GM-CSF, IL-10, IL-15, IL-7 en IL-1α zullen worden onderzocht. CSF en perifeer bloed worden verzameld voorafgaand aan de eerste infusie en worden als basislijn ingesteld.
6 maanden
CAR-T therapeutische effectevaluatie: het therapeutische effect van autologe Tris-CAR-T-cellen zal worden beoordeeld door iRANO.
Tijdsspanne: 12 maanden
De totale laesies worden gemeten met MRI. Het totale aantal laesies wordt verzameld en berekend voorafgaand aan de eerste infusie en wordt als basislijn ingesteld.
12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Beijing Tiantan Hospital

Medewerkers

Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd
Beijing Neurosurgical Institute

Onderzoekers

  • Studie stoel: Tao Jiang, Prof., Beijing Tiantan Hospital

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

30 september 2023

Primaire voltooiing (Geschat)

1 november 2024

Studie voltooiing (Geschat)

1 november 2032

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 oktober 2022

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

10 oktober 2022

Eerst geplaatst (Werkelijk)

13 oktober 2022

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

12 april 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 april 2024

Laatst geverifieerd

1 april 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • TTSW2021-01

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren